7-溴-2-庚酮的合成

杜遠(yuǎn)新，羅樹常

(貴州工程應(yīng)用技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，貴州 畢節(jié) 551700)

7-溴-2-庚酮的合成

杜遠(yuǎn)新，羅樹常

(貴州工程應(yīng)用技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，貴州 畢節(jié) 551700)

以6-溴己酸與乙二酰二氯為原料，經(jīng)?；却?、Weinreb酰胺轉(zhuǎn)化及格式試劑取代反應(yīng)，以78.6%的總收率合成了7-溴-2-庚酮。中間體及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過核磁氫譜和質(zhì)譜進(jìn)行表征。該路線具有工藝簡單、操作方便及總收率高的優(yōu)點(diǎn)，可適用于批量生產(chǎn)。

7-溴-2-庚酮；6-溴己酸；改進(jìn)合成

7-溴-2-庚酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成多種抗腫瘤藥物及周圍血管擴(kuò)張藥己酮可可堿等[1-3]。目前，有很多小組報(bào)道了不同的合成路線[4-8]，本文以6-溴己酸與乙二酰二氯為原料，經(jīng)?；却einreb酰胺轉(zhuǎn)化及格式試劑取代反應(yīng)，以78.6%的總收率合成了7-溴-2-庚酮，合成路線如圖1所示。中間體及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過核磁氫譜和質(zhì)譜進(jìn)行表征。該路線具有工藝簡單、操作方便及總收率高的優(yōu)點(diǎn)，可適用于批量生產(chǎn)。

圖1 7-溴-2-庚酮合成路線

Fig.1 The synthesizing route of 7-bromoheptan-2-one

1.1 6-溴己酰氯的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0 ℃下用200 mL無水二氯甲烷溶解6-溴己酸20 g(103 mmol)在250 mL的圓底燒瓶中。滴加乙二酰二氯19.52 g (154 mmol)攪拌30 min。然后升溫至25 ℃，攪拌3 h。薄層層析法(SiO2，比移值= 0.7、乙酸乙酯/石油醚= 3:1)(在反應(yīng)的樣本中添加甲醇，使其轉(zhuǎn)化為甲酸酯)顯示，起始原料消耗完成。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓真空法下得到化合物2(6-溴己酰氯)約22 g(99 mmol),產(chǎn)率96%，其性狀為黃色油狀。沒有進(jìn)一步純化用于下一步。

1.2 注意事項(xiàng)

生成的6-溴己酰氯不能與醇類化合物接觸，其化合物的氯元素極易被醇取代從而生成酸酯。

2 6-溴己酰氯生成6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺

2.1 合成路線及步驟

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鹽酸N,O-二甲基羥胺12.06 g (124 mmol)和三乙胺28.7 mL(206 mmol)稱量在250 mL圓底燒瓶中，用150 mL無水二氯甲烷將其溶解，于0 ℃下滴加6-溴己酰氯22 g(103 mmol)，攪拌30 min，升溫至25 ℃攪拌18 h。LC-MS (MS (ESI) m/z: 240.0 [M + H+]， tR= 1.017 min。用50 mL的無水二氯甲烷稀釋。有機(jī)相加入50 mL的水清洗 ，20 mL 1 mol/L 鹽酸溶液中和有機(jī)相中的堿，用80 mL的二氯甲烷萃取三次，100 mL的飽和氯化鈉水洗。有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓真空下得到化合物3(6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺) 23.2 g(93 mmol)，收率90%。性狀為黃色的油狀物。進(jìn)行核磁氫譜和質(zhì)譜確證。

2.2 質(zhì)譜及核磁譜圖

質(zhì)譜及核磁譜圖見圖2。

ESI-MS m/z [M + H+]:240.0, tR= 1.017 min

1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ : 1.40 - 1.54 (m, 2 H) 1.57～1.73 (m, 2 H) 1.8～ 1.98 (m,2 H) 2.43 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.41 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 3 H)

圖2 質(zhì)譜及核磁譜圖

3 6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺合成7-溴-2-庚酮

3.1 合成路線及操作步驟

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺22 g (92 mmol)于清洗干燥好的圓底燒瓶中，加入200 mL無水四氫呋喃，于0 ℃下滴加甲基溴化鎂61.6 mL(185 mmol)，冰鹽浴攪拌反應(yīng)3.5 h。薄層層析法(SiO2，比移值= 0.31、乙酸乙酯/石油醚= 5:1)顯示，起始原料反應(yīng)完后用1 mol/L 的鹽酸溶液50 mL淬滅。加入100 mL水洗，用150 mL的乙酸乙酯萃取三次。再用100 mL飽和氯化鈉溶液進(jìn)行水洗。無水硫酸鈉干燥，減壓真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到黃色的混合物。硅膠柱層析法進(jìn)行純化，1.5倍樣品拌樣(硅膠100-200目)，經(jīng)層析柱分離(80 g的層析柱)，用乙酸乙酯/石油醚(0～20%)的洗脫液梯度脫離，流速45 mL/min。得到7-溴-2-庚酮約17.5 g(84 mmol)，收率91%，性狀是黃色的油狀物。經(jīng)核磁氫譜和質(zhì)譜進(jìn)行確證，見圖3。

3.2 注意事項(xiàng)

由于空氣中的氧和水分與格氏試劑發(fā)生劇烈的氧化放熱，易燃物。所以取用格氏試劑時(shí)要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，體系中盡量做到無水無氧。格式試劑不能長時(shí)間放置，活性會(huì)逐漸變低。

4 結(jié)論

(1) 化合物2對(duì)紫外、紅外吸收都極弱，質(zhì)譜極難表現(xiàn)出來，所以對(duì)其加入醇類化合物，使其化合物上的氯元素被醇取代從而生成酯類化合物，對(duì)紫外有吸收，便于分辨起始物是否反應(yīng)完全。收率96%。

(2) 化合物3是弱堿性化合物，由化合物2在堿性條件下合成，化合物2加入反應(yīng)體系時(shí)會(huì)放熱，所以要在低溫下滴加。

(3) 化合物4 在格氏試劑反應(yīng)的條件下，由于加成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，就不會(huì)再與格氏試劑反應(yīng)，這樣就保證只上一個(gè)烴基。但在后處理加酸的條件下，這個(gè)中間產(chǎn)物變得不穩(wěn)定，分解成酮和N-甲氧基甲胺鹽。

(4)該路線具有工藝簡單、操作方便及總收率高的優(yōu)點(diǎn)，可適用于批量生產(chǎn)，其總收率78.6%。

LC-MS (MS (ESI) m/z: 386.2 [M+M],tR= 1.091 min.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.57 (quin, J=7.55 Hz, 2 H) 1.84 (quin, J=7.11 Hz, 2 H) 2.09 - 2.14 (m, 3 H) 2.42 (t, J=7.39 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.73 Hz, 2 H)

圖3 7-溴-2-庚酮圖譜

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(本文文獻(xiàn)格式：杜遠(yuǎn)新，羅樹常.7-溴-2-庚酮的合成[J].山東化工，2017，46(08)：-.)

Improved synthesis of 7-bromoheptan-2-one

DuYuanxin1,LuoShuchang1*

(1. School of Chemical Engineering, Guizhou University of Engineering Science, Bijie 551700, China)

7-bromoheptan-2-one was synthesized starting from 6-bromohexanoic acid by a series of acyl-chlorination, Weinreb acylation and the displacement by Grignard reagent. The structures of the intermediates and final product were characterized by HNMR and ESI-MS. This modified method has advantages of simple process and high yield.

7-bromoheptan-2-one; 6-bromohexanoic acid; improved synthesis

2017-03-16

杜遠(yuǎn)新(1992—)，本科生，主要從事藥物中間體合成；通信作者: 羅樹常(1984—)，講師，主要從事功能材料合成。

O622.2

B

1008-021X(2017)08-0055-03