circRNA在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展*

熊瑩陳漢敏楊文琪劉之暢朱正明

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

circRNA在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展*

熊瑩①陳漢敏①楊文琪①劉之暢①朱正明②

circRNA是廣泛存在的內(nèi)源性非編碼RNA，通過(guò)反式剪接使3'端和5'端共價(jià)結(jié)合形成閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有高度穩(wěn)定性、生物進(jìn)化保守性和組織表達(dá)特異性。circRNA具有miRNA“海綿作用”、調(diào)控親本基因表達(dá)、提高轉(zhuǎn)錄水平及翻譯蛋白質(zhì)等潛在功能。在消化道腫瘤中，circRNA主要發(fā)揮miRNA“海綿作用”，從而影響癌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及侵襲。另外，circRNA在腫瘤中特異性表達(dá)，且表達(dá)水平與癌旁組織有顯著差異。因此，高度保守、穩(wěn)定的circRNA序列可能成為消化道腫瘤早期診斷及預(yù)后標(biāo)志物。本文將從circRNA的概況以及與各消化道腫瘤（食管癌、胃癌、結(jié)直腸、肝癌等）的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

circRNA miRNA 海綿作用 消化道腫瘤 標(biāo)志物

消化道腫瘤是指發(fā)生在食管、胃、腸、肝臟等消化器官部位的腫瘤，現(xiàn)今中國(guó)胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌發(fā)病率分別居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第2、3、4、5位，死亡率居全國(guó)惡性腫瘤死亡率的第3、2、5、4位［1］，消化道腫瘤仍然是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的危險(xiǎn)疾病。目前，消化道腫瘤的早期診斷主要依靠血清學(xué)、影像學(xué)、內(nèi)鏡等檢查，其中內(nèi)鏡為主要的檢查手段［2］。但是由于醫(yī)務(wù)人員操作技術(shù)及個(gè)人識(shí)別病灶能力不同，內(nèi)鏡檢查的痛苦體驗(yàn)、患者普遍接受度較低等原因，尋找新的腫瘤標(biāo)志物以提高消化道腫瘤早期診斷率的臨床意義重大。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，cir?cRNA可充當(dāng)miRNA分子“海綿”［3-4］，間接參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。且circRNA在消化道腫瘤組織中與癌旁組織表達(dá)量存在差異。因此，circRNA可能成為新的腫瘤分子標(biāo)志物，在消化道腫瘤診斷中發(fā)揮重要作用。

1 circRNA概況

在20世紀(jì)70年代，研究者們就在RNA病毒中發(fā)現(xiàn)了circRNA，一度認(rèn)為circRNA是由于拼接錯(cuò)誤產(chǎn)生［5-8］。近年來(lái)，隨著RNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)cir?cRNA產(chǎn)生了新的認(rèn)識(shí)。circRNA根據(jù)來(lái)源分為：外顯子序列形成的circRNA（exonic circular RNA，ecir?cRNA）［5］、內(nèi)含子序列形成的circRNA（circular intron?ic RNA，ciRNA）［6］、內(nèi)含子和外顯子共同形成的cir?cRNA（exonic-intronic circRNA，EIciRNA）［9］。真核細(xì)胞中最常見(jiàn)的circRNA是直接通過(guò)反式剪接使3'端和5'端以共價(jià)鍵連接形成閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)［3］。cir?cRNA無(wú)3'端polyA結(jié)構(gòu)，無(wú)5'端“帽子”結(jié)構(gòu)，不易被核酸外切酶降解，穩(wěn)定、廣泛地分布于不同組織、結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)circRNA具有高度生物進(jìn)化保守性，Memczak等［3］檢測(cè)到1 903種小鼠circRNA中，存在81種與人類(lèi)circRNA相同；另外circRNA具有組織表達(dá)特異性，不同的circRNA在不同發(fā)育階段、不同組織中表達(dá)量不同，如ciRS-7在腦組織中表達(dá)較高，而在非神經(jīng)組織中表達(dá)量則較低。circRNA主要作為miRNA“海綿”，通過(guò)其上的miRNA結(jié)合位點(diǎn)吸附特定的miRNA，競(jìng)爭(zhēng)性抑制miRNA與靶標(biāo)的結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)［10-11］。除“海綿作用”外，circRNA還有調(diào)控親本基因表達(dá)，與蛋白質(zhì)相互作用影響基因轉(zhuǎn)錄水平，甚至翻譯蛋白質(zhì)的作用。同時(shí)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，circRNA與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茲海默病等［12-13］，但其在腫瘤中的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。

2 circRNA與食管癌

目前我國(guó)食管癌發(fā)病率、死亡率高，危害嚴(yán)重，雖然診療方面已經(jīng)取得一定進(jìn)步，但仍存在較多問(wèn)題亟待解決。食管癌主要分為食管鱗狀細(xì)胞癌、食管腺癌以及未分化癌，食管鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要類(lèi)型，在我國(guó)發(fā)病率較高。目前臨床對(duì)食管癌的篩查主要通過(guò)血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢查，但其特異度仍較低［14］。Li等［12］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，cir-ITCH在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，且cir-ITCH的表達(dá)與ITCH的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。cir-ITCH通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-7、miR-17、miR-214使ITCH表達(dá)增加，而ITCH則通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路來(lái)抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展；另外，Xia等［15］研究發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0067934在食管癌組織中明顯上調(diào)，通過(guò)siRNA介導(dǎo)的hsa_circ_0067934的體外沉默實(shí)驗(yàn)，證實(shí)hsa_circ_0067934可促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移并影響其細(xì)胞周期進(jìn)展。由此可見(jiàn)，circRNA作為miRNA分子海綿，在食管癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮潛在作用。Su等［16］發(fā)現(xiàn)circRNA在食管癌中差異性表達(dá)，尤其是circRNA_001059和circRNA_000167，可能與食管癌細(xì)胞的抗輻射性相關(guān)，影響食管癌的治療及預(yù)后。以上研究結(jié)果證明，circRNA在食管癌組織中表達(dá)具有特異性，有望成為食管癌早期發(fā)現(xiàn)、診斷、預(yù)后評(píng)估的依據(jù)。

3 circRNA與胃癌

胃癌作為全球癌癥致死的第二大主要因素，生存率、治愈率低，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。且目前國(guó)內(nèi)對(duì)胃癌的早期診斷率不足10%［17］。近年來(lái)，大量研究顯示，血清circRNA表達(dá)譜可能成為胃癌的診斷、進(jìn)程監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的特異標(biāo)志物，對(duì)胃癌患者的診治及預(yù)后具有重要臨床意義。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-7在胃癌原發(fā)組織中的表達(dá)水平低于癌旁組織，且miR-7的表達(dá)與腫瘤的增殖、侵襲呈負(fù)相關(guān)［18］。Xie等［19］發(fā)現(xiàn)miR-7通過(guò)降解表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的mRNA、降低蛋白水平的表達(dá)來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲；Zhao等［20］發(fā)現(xiàn)胰島素生長(zhǎng)因子受體（insulin-like growth factor 1 recep?tor，IGF1R）的表達(dá)量與E鈣黏蛋白呈負(fù)相關(guān)，miR-7可以抑制IGF1R而導(dǎo)致E鈣黏蛋白表達(dá)量增加，部分逆轉(zhuǎn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制人胃癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。綜上所述，miR-7抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，而circR-7作為miR-7“海綿”，能結(jié)合miR-7，抑制其生物學(xué)功能，很可能在胃癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

circRNA可以存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、血清外泌體以及唾液當(dāng)中［21-23］。Wang等［24］對(duì)保存于不同溫度和時(shí)間點(diǎn)的胃癌患者血漿標(biāo)本中circRNA的表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定，驗(yàn)證了circRNA可穩(wěn)定存在于胃癌患者血漿中；對(duì)3個(gè)隨機(jī)選擇的樣本進(jìn)行circRNA表達(dá)水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果可重復(fù)性高；同時(shí)，運(yùn)用qRT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_002059在胃癌組織中表達(dá)低于癌旁組織（P＜0.001）。因此，hsa_circ_002059對(duì)胃癌有潛在的診斷價(jià)值，且外周血中hsa_circ_002059的檢測(cè)簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小，更適合作為診斷標(biāo)志物。

另外，Chen等［25］研究發(fā)現(xiàn)circPVT1在胃癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且circPVT1作為miR-125的“海綿”，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。同時(shí)，通過(guò)Kaplan-Meier方法繪制總生存期（overall survival，OS）和無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）曲線(xiàn)，觀察到circPVT1的水平可以作為患者OS和DFS的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。

4 circRNA與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥之一，占全球癌癥發(fā)病率的近10%，死亡率較高［26］。導(dǎo)致結(jié)直腸癌生存率較低的主要原因是缺乏早期診斷的有效工具，不能采取及時(shí)有效的治療方案。因此，找到理想的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)是提高結(jié)直腸癌生存率的重要突破口。Bachmayr-Heyda等［27］利用RNA-seq技術(shù)篩選結(jié)腸癌組織中circRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織標(biāo)本中circRNA的表達(dá)較正常結(jié)腸黏膜組織低。Xie等［28］和Guo等［29］發(fā)現(xiàn)circ_001569、hsa_circ_0000069在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)，其可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。其中circ_001569的上調(diào)，可直接抑制miR-145，間接調(diào)節(jié)E2F5、BAG4和FMNL2的功能。而Wang等［30］研究發(fā)現(xiàn)，與正常樣品相比，結(jié)直腸癌患者中hsa_circ_001988的表達(dá)顯著下調(diào)，且表達(dá)水平與癌細(xì)胞分化、神經(jīng)周?chē)?rùn)相關(guān)。由此可見(jiàn)，circRNA在癌組織中特異性表達(dá)，使其有可能成為結(jié)直腸癌早期診斷、治療的理想生物標(biāo)志物。

5 circRNA與肝癌

肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，其以原發(fā)性肝癌多見(jiàn)。目前肝癌患者的5年生存率不足10%［31］。2005年，美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）提出對(duì)于肝癌高?；颊叩臋z測(cè)方案，即每6個(gè)月進(jìn)行血清甲胎蛋白（AFP）水平和超聲檢查［32］。在肝癌早期篩查中，AFP的特異性為87.8%，敏感性?xún)H為69.9%，且AFP在胃癌、肺癌、胰腺癌、睪丸腫瘤等相關(guān)疾病中也有所升高［33］。超聲檢查對(duì)無(wú)癥狀肝癌患者檢出率僅為65.63%［34］，對(duì)直徑≤1.0 cm的小肝癌檢出率僅為55%［35］。因此，尋找特異性、敏感性及檢出率高的檢測(cè)方案，成為肝癌早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療的關(guān)鍵。Fang等［36］研究發(fā)現(xiàn)在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑中存在2個(gè)miR-7的作用靶點(diǎn)，即PIK3CD作用靶點(diǎn)，該分子為PI3K通路的主要成分；另1個(gè)miR-7作用靶點(diǎn)位于PI3K關(guān)鍵的下游信號(hào)mTOR和p70S6K的3'UTR。miR-7通過(guò)與其特異性靶點(diǎn)作用，抑制該信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而間接抑制肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，Yu等［37］在試驗(yàn)中觀察到與鄰近的非腫瘤組織相比，肝癌組織中Cdr1as的表達(dá)上調(diào)，miR-7的表達(dá)下調(diào)。敲除Cdr1as，miR-7的表達(dá)上調(diào)，肝癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移受到抑制。由此可知Cdr1as的表達(dá)水平與肝癌組織中miR-7的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。Qin等［38］基于對(duì)肝癌和相鄰肝組織的89個(gè)配對(duì)樣品的分析，肝癌組織中hsa_circ_0001649表達(dá)顯著下調(diào)（P=0.001 4）。此外，hsa_circ_0001649表達(dá)與肝癌中的腫瘤大?。≒=0.045）和腫瘤栓塞的發(fā)生（P=0.017）相關(guān)。hsa_circ_0001649可能作為肝癌的新型潛在生物標(biāo)志物，在肝癌的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起作用。以上試驗(yàn)結(jié)果均表明，circRNA在肝癌組織中與相鄰非肝癌組織中表達(dá)存在顯著差異，并通過(guò)分子“海綿作用”吸附miRNA，從而調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著生物技術(shù)特別是RNA測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，已證實(shí)circRNA可作為miRNA的“海綿”分子，研究者可以通過(guò)控制circRNA來(lái)控制miRNA，進(jìn)一步控制消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展。circRNA在唾液和血清外泌體中穩(wěn)定存在［21］，故采集樣本具有創(chuàng)傷小、易于獲得的優(yōu)點(diǎn)。circRNA因其特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有高度穩(wěn)定性，且廣泛分布于各組織、器官，組織表達(dá)呈時(shí)空差異性，可以調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，cir?cRNA有望成為消化道腫瘤早期診斷的生物標(biāo)記物。目前，臨床判斷消化道腫瘤是否轉(zhuǎn)移主要通過(guò)影像學(xué)及病理學(xué)活檢予以確診，是否可以通過(guò)檢測(cè)circRNA的水平來(lái)判斷消化道腫瘤是否轉(zhuǎn)移還有待于進(jìn)一步研究。circRNA作為穩(wěn)定高效的miRNA抑制劑，miRNA人工“海綿”技術(shù)有可能成為替代基因敲除的一種新型技術(shù)，其能夠同時(shí)抑制包括靶標(biāo)miRNA在內(nèi)功能相似的其他旁系同源miRNA的表達(dá)，而且還有靶向抑制作用持久、制備更加方便的優(yōu)勢(shì)。

目前，對(duì)circRNA的認(rèn)識(shí)仍較少，circRNA的具體生成機(jī)制尚不明確，涉及到的剪切信號(hào)及穩(wěn)定性調(diào)控等仍有待于進(jìn)一步探究；circRNA發(fā)揮分子“海綿作用”的吸附、釋放過(guò)程中的信號(hào)調(diào)控尚不清楚；關(guān)于circRNA的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)尚未完全建立，缺乏國(guó)際統(tǒng)一的命名分類(lèi)等問(wèn)題，仍亟待解決?，F(xiàn)階段應(yīng)加大對(duì)circRNA的研究，逐步完善數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)一其命名及分類(lèi)法則，建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方案，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。

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（2017-02-22收稿）

（2017-07-12修回）

（編輯：武斌 校對(duì)：楊紅欣）

Research progress on the role of circRNA in gastrointestinal tumor

Ying XIONG1,Hanmin CHEN1,Wenqi YANG1,Zhichang LIU1,Zhengming ZHU2

Zhengming ZHU;E-mail:zzm8654@163.com
1The Second Clinical Medical College of Nanchang University,Nanchang 330000,China;2Department of Gastrointestinal Surgery,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330000,China

Circular RNA(circRNA)is a widely present endogenous noncoding RNA that is covalently bonded at the 3'and 5'ends via trans-splicing to form a closed-loop structure with high stability,biological evolutionary conservatism,and tissue expression specificity.CircRNA has important biological functions,such as playing the role of microRNA(miRNA)sponge,regulating the expression of a parent gene,and improving transcription and translation levels.In gastrointestinal tumor,circRNA mainly plays the role of miRNA sponge,which affects the proliferation,differentiation,apoptosis,and invasion of cancer cells.In addition,circRNA was specifically expressed in the tumor,and the expression level significantly differs from that of paracancer.Therefore,a highly conserved and stable circRNA sequence is expected to be an early diagnosis and prognostic marker for gastrointestinal tumor.In this study,we review research advances on circRNA and its relationship with gastrointestinal cancers(esophageal,gastric,colorectal,and liver cancers).

circRNA,miRNA,sponge effect,gastrointestinal tumor,biomarkers

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.15.194

①南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（南昌市330000）；②南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81560389）資助

朱正明zzm8654@163.com

日期：2017-7-17網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/12.1099.R.20170717.0900.002.html

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81560389)

熊瑩專(zhuān)業(yè)方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤臨床治療和腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制的研究。

E-mail：1165456853@qq.com