乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期相關(guān)性的Meta分析

李德輝 范煥芳 孫春霞

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

·腫 瘤·

乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期相關(guān)性的Meta分析

李德輝 范煥芳 孫春霞

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

目的 評價(jià)乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期的相關(guān)性。方法 在外文PubMed、Web of Science、Elsevier- SDOL、EI數(shù)據(jù)庫和中文維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)中檢索從創(chuàng)建以來至2016年12月關(guān)于乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期的相關(guān)性文獻(xiàn)，由研究人員對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用Rev Man5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入9項(xiàng)研究，共994例乳腺癌患者，其中肝郁痰凝型585例，沖任失調(diào)型271例，正虛毒熾型138例。Meta分析結(jié)果顯示，肝郁痰凝和沖任失調(diào)證型乳腺癌患者中TNM分期以Ⅰ期、Ⅱ期居多(P<0.01)，正虛毒熾型乳腺癌患者中TNM分期Ⅲ、Ⅳ期所占比例高于Ⅰ期、Ⅱ期(P<0.01)。結(jié)論 乳腺癌早期中醫(yī)證型多為肝郁痰凝和沖任失調(diào)型，晚期以正虛毒熾型為主。

乳腺癌；辨證分型；TNM分期

目前乳腺癌的治療以手術(shù)為主，采用協(xié)同放療、化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向藥物治療、中醫(yī)藥治療的多學(xué)科綜合治療〔1～3〕。中醫(yī)藥在防治乳腺癌方面的作用日益受到重視，可降低乳腺癌的發(fā)生率與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，對放化療減毒增效，延長患者總生存及無疾病生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，是乳腺癌綜合治療重要手段之一〔4〕。辨證論治是中醫(yī)藥治療乳腺癌的精髓所在，研究乳腺癌證型劃分與臨床分期是提高診治效果的重要內(nèi)容。本文采用Meta分析方法對乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為其應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 計(jì)算機(jī)檢索 在外文PubMed、Web of Science、Elsevier- SDOL、EI數(shù)據(jù)庫和中文維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)中檢索中英文文獻(xiàn)，中文檢索詞：乳腺癌、辨證分型、TNM分期，英文檢索詞：breast cancer，Syndrome differentiation，TNM staging；檢索時(shí)間范圍從創(chuàng)建以來至2016年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)診斷為乳腺癌；TNM分期參照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)、美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)或美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南將乳腺癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期；中醫(yī)辨證分型參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》將乳腺癌中醫(yī)證型分為肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證與正虛毒熾證三型；入院前未使用過激素類藥物，未使用抗腫瘤藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床疑為乳腺癌或僅經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為乳腺癌；入院前已行新輔助化療、內(nèi)分泌治療或其他治療者；重復(fù)發(fā)表的研究、綜述與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立對檢索獲得文獻(xiàn)的閱讀標(biāo)題和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否最終納入研究并進(jìn)行資料提取，對資料進(jìn)行交叉核對。如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.4 主要結(jié)局指標(biāo) 乳腺癌患者辨證分為肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證與正虛毒熾證三型，各證型中TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期各自所占比例。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane評價(jià)手冊Handbook 5.3中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度RR作為分析效應(yīng)量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)(P<0.05)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Cochrane漏斗圖方法對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的特征 通過全面電子檢索，共獲得中文文獻(xiàn)97篇，英文文獻(xiàn)8篇，經(jīng)過閱讀題目、摘要和全文后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)96篇，最終納入合格文獻(xiàn)9篇，共994例乳腺癌患者，均有明確的乳腺癌病理診斷，其中肝郁痰凝582例，沖任失調(diào)243例，正虛毒熾141例。TNM分期參照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的有6篇，參照美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)的有1篇，參照美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南的有1篇，其中Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者共712例，Ⅲ～Ⅳ乳腺癌患者251例，未確定分期者3例。納入研究文獻(xiàn)的特征見表1。

2.2 乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期相關(guān)性

2.2.1 肝郁痰凝證與TNM分期相關(guān)性 9個(gè)研究全部報(bào)道了肝郁痰凝證與TNM分期的相關(guān)性。Meta分析結(jié)果顯示，肝郁痰凝證TNM分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=64.86，P<0.01，I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.59，P<0.01，95%CI3.09～10.45)。見圖1。

2.2.2 沖任失調(diào)證與TNM分期相關(guān)性 9個(gè)研究報(bào)道了沖任失調(diào)證與TNM分期相關(guān)性。Meta分析結(jié)果顯示，沖任失調(diào)證TNM分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=19.82，P=0.01，I2=60%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.45，P<0.01，95%CI2.02～4.44)。見圖2。

2.2.3 正虛毒熾證與TNM分期相關(guān)性 8個(gè)研究報(bào)道了正虛毒熾證與TNM分期相關(guān)性，Meta分析結(jié)果顯示正虛毒熾證TNM分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=8.77，P=0.27，I2=20%)，故采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.03，P<0.01，95%CI0.24～0.45)，見圖3。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與發(fā)表偏倚 9篇文獻(xiàn)研究均未提及隨機(jī)抽樣，故存在選擇性高偏倚可能。對納入研究的乳腺癌沖任失調(diào)證與TNM分期相關(guān)性研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形分布對稱性較差，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)特征(n)

圖1 乳腺癌肝郁痰凝證與TNM分期相關(guān)性Meta分析

圖2 乳腺癌沖任失調(diào)證與TNM分期相關(guān)性Meta分析

圖3 乳腺癌正虛毒熾證與TNM分期相關(guān)性Meta分析

圖4 乳腺癌沖任失調(diào)證與TNM分期相關(guān)性Meta分析漏斗圖

3 討 論

乳腺癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”、“乳石癰”等范疇，其臨床表現(xiàn)為乳房內(nèi)腫塊，質(zhì)地較硬，邊界不清，表面光滑、活動(dòng)度差，堅(jiān)硬如巖，伴有疼痛或無疼痛，晚期可潰爛，可轉(zhuǎn)移至骨、胸膜、肺、腦、肝、腎上腺等部位。中醫(yī)藥治療乳腺癌是我國的特色與優(yōu)勢，辨證論治是中醫(yī)的精髓。中醫(yī)證候類型是對人體疾病狀態(tài)下臟腑氣血陰陽盛衰情況及病因、病位等方面的概括，是機(jī)體發(fā)病時(shí)的階段性表現(xiàn)。證型決定著治療，也在很大程度上決定患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣不足是乳腺癌發(fā)生的根本原因，情志內(nèi)傷和臟腑功能失調(diào)是乳腺癌重要的致病因素，如《瘍科心得集》曰：“乳巖之起也，由于憂郁思慮，積想在心，所愿不遂，肝脾氣逆，以致經(jīng)絡(luò)痞塞，結(jié)聚成核。”憂思郁怒，損傷肝脾，沖任失調(diào)，臟腑功能失調(diào)，以致氣滯血瘀、痰凝、邪毒阻于乳絡(luò)而成乳巖。

乳腺癌的TNM分期是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況決定的，是指導(dǎo)乳腺癌治療和預(yù)后的重要指標(biāo)。TNM Ⅰ期、Ⅱ期為乳腺癌早、中期階段，TNM Ⅲ期和Ⅳ期為乳腺癌晚期階段，分期愈晚，預(yù)后愈差。本研究通過計(jì)算機(jī)全面檢索乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期相關(guān)性的中英文文獻(xiàn)，說明乳腺癌中醫(yī)證型與TNM分期具有明顯相關(guān)性。在乳腺癌的TNM Ⅰ期、Ⅱ期，即乳腺癌早、中期階段，此時(shí)中醫(yī)主要病機(jī)是氣滯血瘀、痰凝毒聚，沖任失調(diào)；在乳腺癌TNM Ⅲ期和Ⅳ期，即乳腺癌晚期階段，此時(shí)中醫(yī)主要病機(jī)是正虛毒熾。本研究結(jié)果顯示，肝郁痰凝在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要地位，乳腺癌病機(jī)轉(zhuǎn)化規(guī)律為早期肝郁痰凝，正氣虛損并不嚴(yán)重；如果肝郁痰凝不能消除，日久加重局部的氣滯血瘀等病理變化，耗損人體的正氣，影響體內(nèi)沖任失調(diào)，逐漸向虛證方向轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展、惡化，發(fā)展為正虛毒熾的虛證，即乳腺癌中醫(yī)證型肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證、正虛毒熾證是由實(shí)證轉(zhuǎn)虛證，由早期到晚期，病情逐漸惡化，預(yù)后越來越差的過程。乳腺癌肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證是一個(gè)關(guān)鍵階段，此時(shí)的積極治療是最重要的。

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〔2017- 01- 15修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81603412)；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(2015104,2017163)

范煥芳(1970- )，女，博士，主任醫(yī)師，教授，主要從事惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合研究。

李德輝(1982- )，男，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究。

R737.9

A

1005- 9202(2017)15- 3769- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.056