Resting state functional MRI evaluation of constraint abstinence duration for regional homogeneity in heroin addicts

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(Department of Radiology,Tangdu Hospital, Fourth MilitaryMedical University, Xi'an 710038, China)

Resting state functional MRI evaluation of constraint abstinence duration for regional homogeneity in heroin addicts

LIXin,LIQiang*,CHENJiajie,LIYongbin,SHIHong,XUEJiuhua,LIUWei,LIWei,WANGWei*

(DepartmentofRadiology,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710038,China)

Objective To investigate the effect of constraint abstinence duration on regional homogeneity (ReHo) of heroin addicts in resting state. Methods Twenty heroin addicts abstinent for 6 months (PA6 group), sixteen heroin addicts abstinent for 11 months (PA11 group) and 30 demographically matched healthy controls (HC group) were enrolled. ReHo values were calculated and difference among three groups was analyzed. The relationship between ReHo values of differential brain regions and abstinent duration was performed withPearsonmethod. Results The results demonstrated statistically significant difference in ReHo values among three groups in the left parahippocampal gyrus, caudate, insula, cingulate gyrus, postcentral gyrus and right orbitofrontal cortex. Compared with the PA6 group, the PA11 group demonstrated lower ReHo value in left parahippocampal gyrus, caudate, insula, cingulate gyrus and postcentral gyrus, ReHos value were higher than PA6 and HC in right orbitofrontal cortex. Meanwhile, the ReHo values of left parahippocampal gyrus (r=0.53,P=0.000 8), caudate (r=0.54,P=0.000 6), insula (r=0.62,P<0.000 1), cingulate gyrus (r=0.47,P=0.003 5) and postcentral gyrus (r=0.35,P=0.034 8) were negatively correlated with abstinence duration and ReHo value of right orbitofrontal cortex (r=0.66,P<0.000 1) were positively correlated with abstinence duration. Conclusion During long-term abstinence, most of heroin addicts' damaged brain regions (mainly involved in craving, inhibitory control, learning and memory) tends to be normal, thus benefit reducing the risk of relapse, but motivation related brain region's (orbitofrontal cortex) neural activity increases abnormally, that may be one of the important reasons for relapse after abstinence.

Heroin; Regional homogeneity; Abstinence; Functional magnetic resonance imaging

海洛因成癮是一種由渴求和復(fù)吸導(dǎo)致的以藥物使用、戒斷循環(huán)反復(fù)為特征的慢性、復(fù)發(fā)性腦部疾病[1]。治療成癮的最大挑戰(zhàn)之一是容易復(fù)吸[2]。強(qiáng)制戒斷是具有中國(guó)特色的物質(zhì)成癮治療方法，我國(guó)于1995年頒布了《強(qiáng)制戒毒法》，規(guī)定強(qiáng)制戒毒期限為3～6個(gè)月。但短期強(qiáng)制戒毒后，海洛因成癮者復(fù)吸率仍較高。為此，2008年國(guó)家對(duì)《強(qiáng)制戒毒法》進(jìn)行了修訂，將強(qiáng)戒期限延長(zhǎng)至1～3年，期望通過(guò)更長(zhǎng)的戒斷時(shí)間提高戒毒和康復(fù)的質(zhì)量，降低海洛因成癮者復(fù)吸率。然而強(qiáng)制戒斷時(shí)間效應(yīng)對(duì)療效的影響目前并不清楚，尤其缺乏功能影像學(xué)研究。局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是評(píng)價(jià)腦區(qū)局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)同步性的方法，可提供潛在自發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)變化的性質(zhì)和程度[3-4]。本研究采用靜息態(tài)fMRI方法，計(jì)算腦區(qū)ReHo值，探討海洛因成癮者大腦功能隨戒斷時(shí)間的變化特征，旨在為完善成癮治療方案和康復(fù)措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年7月—2015年8月于西安市藍(lán)田戒毒所接受強(qiáng)制戒斷治療的海洛因成癮者36例，其中20例戒斷6個(gè)月(戒斷6個(gè)月組)、16例戒斷11個(gè)月(戒斷11個(gè)月組)。收集同期30名人口學(xué)數(shù)據(jù)相匹配的正常者(正常對(duì)照組)。海洛因成癮者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV阿片類藥物依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)；②聽(tīng)力、視力正常，無(wú)色盲；③漢族，右利手，年齡25～45歲；④未接受美沙酮維持治療；⑤嗎啡尿檢陰性；⑥無(wú)MR檢查禁忌證。海洛因成癮者排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神病、神經(jīng)病、傳染病史；②嚴(yán)重頭顱外傷史；③色盲；④檢查時(shí)正罹患疾病(如腦梗死、腫瘤等疾病)；⑤檢查前1天飲酒、咖啡；⑥有MR檢查禁忌證。正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，右利手，年齡25～45歲；②無(wú)藥物濫用史、精神病或神經(jīng)病史；③受教育年限在9～12年；④有吸煙史。正常對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)同海洛因成癮組。記錄受試者年齡、性別、受教育年限、海洛因吸食和戒斷情況等一般資料。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集 采用GE Signa Excite HD 3.0T MR成像系統(tǒng)，8通道相控陣頭線圈。受試者取仰臥位，以泡沫墊固定頭部，保持頭部靜止、清醒。掃描范圍覆蓋全腦，靜息態(tài)fMRI采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，間隔0。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集32幅軸位圖像，共采集150個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間為5 min。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 采用Matlab R2013a、DPABI_V2.3和SPM12軟件對(duì)fMRI影像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間和頭動(dòng)校正，重采樣成3 cm×3 cm×3 cm的體素并標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病研究所(Montreal neurological Institute, MNI)模板，將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，并進(jìn)行線性漂移和濾波處理(濾波頻率為0.01～0.08 Hz)，最后計(jì)算3組受試者的ReHo值，用于衡量全腦每個(gè)體素與其鄰近的26個(gè)體素時(shí)間序列的同步性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料用±s表示，3組間年齡、受教育程度、吸煙時(shí)間比較采用單因素方差分析；不同戒斷時(shí)間2組間海洛因食用時(shí)間、戒斷時(shí)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組間ReHo值的比較用單因素方差分析，事后分析比較采用Bonferroni法(單體素P<0.001，經(jīng)Alphasim校正)。對(duì)3組間ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)ReHo值與戒斷時(shí)間行Pearson相關(guān)分析，P<0.05(經(jīng)FDR校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3組受試者人口學(xué)資料比較見(jiàn)表1，戒斷11個(gè)月組和6個(gè)月組海洛因吸食情況見(jiàn)表2。

靜息態(tài)下，戒斷6個(gè)月組、戒斷11個(gè)月組及正常對(duì)照組ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)包括：左側(cè)海馬旁回、尾狀核、島葉、扣帶回、中央后回及右側(cè)眶額回，見(jiàn)表3、圖1。

表1 3組受試者一般資料比較

表2 戒斷11個(gè)月組與戒斷6個(gè)月組海洛因吸食情況比較

表3 3組間ReHo值有差異的腦區(qū)分布

3組間兩兩比較，戒斷6個(gè)月組ReHo值高于正常對(duì)照組的腦區(qū)為：左側(cè)海馬旁回、島葉、扣帶回及中央后回；無(wú)低于正常對(duì)照組的腦區(qū)。戒斷11個(gè)月組ReHo值高于戒斷6個(gè)月組的腦區(qū)為：右側(cè)眶額回；ReHo值低于戒斷6個(gè)月組的腦區(qū)為：左側(cè)海馬旁回、尾狀核、島葉、扣帶回及中央后回。戒斷11個(gè)月組ReHo值高于正常對(duì)照組的腦區(qū)為：右側(cè)眶額回、左側(cè)中央后回；ReHo值低于正常對(duì)照組的腦區(qū)包括：左側(cè)尾狀核。3組間左側(cè)中央后回ReHo值兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，且戒斷6個(gè)月組ReHo值高于戒斷11個(gè)月組及正常組，見(jiàn)圖2。

海洛因成癮者左側(cè)海馬旁回(r=0.53，P=0.000 8)、尾狀核(r=0.54，P=0.000 6)、島葉 (r=0.62，P<0.000 1)、扣帶回(r=0.47，P=0.003 5)及中央后回(r=0.35，P=0.034 8)ReHo值與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)眶額回ReHo值與戒斷時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.66，P<0.000 1)。

3 討論

Baler等[5]發(fā)現(xiàn)，與藥物成癮有關(guān)的記憶/學(xué)習(xí)回路主要位于海馬和杏仁核，海馬可加強(qiáng)藥物相關(guān)暗示的學(xué)習(xí)，如覓藥行為。本研究發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者海馬旁回ReHo值隨著戒斷時(shí)間延長(zhǎng)而降低，呈負(fù)相關(guān)(r=0.53，P=0.000 8)，至戒斷11個(gè)月組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即逐漸恢復(fù)正常，提示與藥物有關(guān)的學(xué)習(xí)/記憶功能趨于正常。陳佳杰等[6]通過(guò)小世界網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)隨著戒斷時(shí)間的延長(zhǎng)，海洛因成癮者左側(cè)海馬旁回的介數(shù)值降低，且與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，提示海馬旁回傳遞信息的能力下降，成癮者對(duì)毒品異常的記憶能力可能下降，與本研究結(jié)果一致。

圖1 3組間ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)

圖2 ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)3組間兩兩比較柱形圖 A.左側(cè)海馬旁回； B.左側(cè)尾狀核； C.左側(cè)島葉；D.右側(cè)扣帶回；E.左側(cè)中央后回；F.右側(cè)眶額回 (*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001；PA6：戒斷6個(gè)月組；PA11：戒斷11個(gè)月組；HC：正常對(duì)照組)

尾狀核(背側(cè)紋狀體)是黑質(zhì)—紋狀體—多巴胺通路的主要腦區(qū)。既往研究[7]證實(shí)該腦區(qū)與藥物成癮有關(guān)，在藥物成癮中調(diào)節(jié)強(qiáng)迫性用藥的習(xí)慣性行為。王涵月等[8]采用事件相關(guān)毒品線索誘導(dǎo)渴求的fMRI研究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期美沙酮維持治療可降低獎(jiǎng)賞回路中尾狀核的反應(yīng)。與長(zhǎng)期美沙酮維持治療結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示隨著戒斷時(shí)間延長(zhǎng)，海洛因成癮者尾狀核ReHo值降低，且與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=0.54，P=0.000 6)，可能提示長(zhǎng)期戒斷有助于阻止強(qiáng)迫性覓藥行為，從而降低海洛因成癮者復(fù)吸的風(fēng)險(xiǎn)。

島葉能識(shí)別自身的需求狀態(tài)(如饑餓、渴求等)，是清醒狀態(tài)下對(duì)濫用物質(zhì)渴求的關(guān)鍵位置。Naqvi等[9-10]發(fā)現(xiàn)島葉正常的吸煙者比島葉受損的吸煙者更能忍受吸煙成癮造成的損傷，提示在藥物成癮中島葉涉及意識(shí)沖動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)戒斷11個(gè)月后，海洛因成癮者左側(cè)島葉功能接近于正常組，且與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=0.62，P<0.000 1)，提示長(zhǎng)期戒斷可能有利于降低海洛因成癮者對(duì)藥物的渴求、沖動(dòng)性用藥的意識(shí)。

扣帶回屬認(rèn)知控制環(huán)路，通過(guò)對(duì)可卡因依賴者的研究[11]發(fā)現(xiàn)前扣帶回，尤其是腹側(cè)區(qū)域，與渴求和情緒調(diào)節(jié)相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)戒斷11個(gè)月后，海洛因成癮者扣帶回功能與正常對(duì)照組接近，且與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=0.47，P=0.003 5)，提示長(zhǎng)期戒斷有利于恢復(fù)抑制性控制功能，恢復(fù)海洛因成癮者對(duì)藥物的工作記憶功能，有助于防止復(fù)吸。

中央后回是軀體感覺(jué)皮層，其在視覺(jué)識(shí)別和情緒管理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。本研究戒斷11個(gè)月組左側(cè)中央后回ReHo值明顯較戒斷6個(gè)月組降低并趨向于正常對(duì)照組，而且與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=0.35，P=0.034 8)，提示長(zhǎng)期戒斷有利用視覺(jué)識(shí)別和情緒管理功能的恢復(fù)。

眶額回屬于動(dòng)機(jī)/驅(qū)動(dòng)神經(jīng)環(huán)路，是藥物成癮過(guò)程中重要的腦區(qū)，其在賦予事物突顯性價(jià)值的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也參與抑制性控制及情感調(diào)節(jié)過(guò)程[13]，在強(qiáng)迫性覓藥行為中發(fā)揮重要作用。臨床前研究[14]表明，眶額回功能損害會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)迫性獲取獎(jiǎng)賞的行為。有研究[15]表明，經(jīng)美沙酮治療的海洛因成癮者中，與非復(fù)吸組相比，復(fù)吸組雙側(cè)內(nèi)側(cè)眶額回皮層ReHo值增加，可能反映了復(fù)吸者異常的強(qiáng)化情感價(jià)值和決策制定。本研究結(jié)果顯示戒斷6個(gè)月組與正常對(duì)照組間右側(cè)眶額回ReHo值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而戒斷11個(gè)月組ReHo值顯著高于正常對(duì)照組(P<0.001)，且ReHo值與戒斷時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.66，P<0.000 1)，提示長(zhǎng)期戒斷可致眶額回活動(dòng)異常增高，可能是某些海洛因成癮者戒斷后復(fù)吸的重要因素，該結(jié)論需要擴(kuò)大樣本量和更長(zhǎng)的戒斷時(shí)間來(lái)證實(shí)。

本研究的局限性：①受試者中女性較少，此結(jié)果是否可范化到女性還需更多關(guān)于女性海洛因成癮者的相關(guān)研究；②盡管要求受試者在MR掃描過(guò)程中保持靜息狀態(tài)，盡量不想特殊事物，受試者也表示在試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)睡眠，但無(wú)法明確受試者實(shí)際思想情況，也是靜息態(tài)fMRI研究中普遍存在的問(wèn)題；③采用組間對(duì)照研究方式，而不是受試者自身縱向?qū)φ昭芯俊?/p>

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)隨著戒斷時(shí)間的延長(zhǎng)，海洛因成癮者在靜息狀態(tài)部分腦區(qū)ReHo值趨于正常，主要涉及成癮過(guò)程中的渴求、抑制性控制及學(xué)習(xí)記憶等功能，提示長(zhǎng)期強(qiáng)制戒斷有助于這些受損腦區(qū)功能趨于恢復(fù)正常，有利于降低海洛因成癮者的復(fù)吸風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期戒斷的海洛因成癮者動(dòng)機(jī)/驅(qū)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)(眶額回)的神經(jīng)活動(dòng)異常升高，可能是成癮者長(zhǎng)期戒斷后復(fù)吸的原因之一。

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國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81671661、81371532)。

李馨(1985—)，女，湖北隨州人，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：海洛因成癮腦功能研究。E-mail: 1059223667@qq.com

李強(qiáng)，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，710038。E-mail: tdqiangqiang@foxmail.com 王瑋，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，710038。E-mail: tdwangw@126.com

2016-12-26

2017-06-21

強(qiáng)制戒斷時(shí)間對(duì)海洛因成癮者大腦局部一致性影響的靜息態(tài)功能MRI

李 馨，李 強(qiáng)*，陳佳杰，李永斌，時(shí) 宏，薛久華，劉 為，李 瑋，王 瑋*

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，陜西 西安 710038)

目的 探討靜息態(tài)下強(qiáng)制戒斷時(shí)間對(duì)海洛因成癮者大腦局部一致性(ReHo)的影響。方法 納入20例強(qiáng)制戒斷6個(gè)月(戒斷6個(gè)月組)、16例戒斷11個(gè)月(戒斷11個(gè)月組)的海洛因成癮者和30名(正常對(duì)照組)人口學(xué)數(shù)據(jù)相匹配的健康受試者，采集其靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，計(jì)算并比較3組間ReHo值，利用Pearson相關(guān)分析法分析差異腦區(qū)ReHo值與戒斷時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果 3組間ReHo值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)為左側(cè)海馬旁回、尾狀核、島葉、扣帶回、中央后回及右側(cè)眶額回。戒斷11個(gè)月組ReHo值低于戒斷6個(gè)月組的腦區(qū)為左側(cè)海馬旁回、尾狀核、島葉、扣帶回及中央后回，右側(cè)眶額回ReHo值高于戒斷6個(gè)月組及正常組。左側(cè)海馬旁回(r=0.53，P=0.000 8)、尾狀核(r=0.54，P=0.000 6)、島葉(r=0.62，P<0.000 1)、扣帶回(r=0.47，P=0.003 5)及中央后回(r=0.35，P=0.034 8)的ReHo值分別與戒斷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)眶額回(r=0.66，P<0.000 1)ReHo值與戒斷時(shí)間呈正相關(guān)。結(jié)論 海洛因成癮者多數(shù)受損腦區(qū)(渴求、抑制性控制及學(xué)習(xí)記憶等)經(jīng)長(zhǎng)期戒斷后功能趨于恢復(fù)正常，而動(dòng)機(jī)/驅(qū)動(dòng)腦區(qū)(眶額回)活動(dòng)異常增高可能是戒斷后復(fù)吸的原因之一。

海洛因；局部一致性；戒斷；功能磁共振成像

R749.61; R445.2

A

1003-3289(2017)08-1171-05

10.13929/j.1003-3289.201612103