重癥肺炎患者血清NT-proBNP和HMGB1水平的變化及其意義*

劉道瑩，劉笛，尹昆

（山東省肥城市肥城礦業(yè)中心醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.小兒科，山東 肥城 271608；3.山東省腫瘤醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250117）

重癥肺炎患者血清NT-proBNP和HMGB1水平的變化及其意義*

劉道瑩1，劉笛2，尹昆3

（山東省肥城市肥城礦業(yè)中心醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.小兒科，山東 肥城 271608；3.山東省腫瘤醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250117）

目的探討重癥肺炎患者血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平變化及在判斷患者預(yù)后中的意義。方法96例重癥肺炎患者分為存活組（59例）和死亡組（37例），選取健康者40例作為對(duì)照組，分別于重癥肺炎患者入院第1、3、5和7天時(shí)，以及對(duì)照組體檢當(dāng)天，對(duì)血清NT-proBNP和HMGB1水平進(jìn)行檢測(cè)，并記錄急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分。結(jié)果重癥肺炎患者第1天血清NT-proBNP和HMGB1水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與第1天比較，存活組患者第3、5和7天時(shí)血清NT-proBNP、HMGB1水平和APACHEⅡ評(píng)分降低；死亡組患者第3天血清NT-proBNP、HMGB1水平降低，而第5和7天時(shí)血清NT-proBNP和HMGB1水平升高，死亡組患者第3、5和7天時(shí)APACHEⅡ評(píng)分升高（P＜0.05）。存活組患者第1、3、5和7天血清NT-proBNP、HMGB1水平、APACHEⅡ評(píng)分與死亡組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Pearson相關(guān)分析顯示，重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），血清HMGB1水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論重癥肺炎患者血清NT-proBNP、HMGB1水平與患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，可作為評(píng)估病情和判定預(yù)后的輔助指標(biāo)。

重癥肺炎；N末端腦鈉肽前體；高遷移率族蛋白B1；預(yù)后

N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）作為心肌細(xì)胞分泌的肽類激素，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易受干擾、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，常被用于評(píng)價(jià)心力衰竭患者心臟功能及判定預(yù)后[1]。隨著研究深入，全身炎癥反應(yīng)亦可導(dǎo)致NT-proBNP水平升高[2]。NT-proBNP水平升高可作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者不良預(yù)后的指標(biāo)[3]。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）作為免疫細(xì)胞分泌的重要的炎癥介質(zhì)，在促進(jìn)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[4]。本研究對(duì)重癥肺炎患者血清NT-proBNP和HMGB1水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討其與患者病情相關(guān)性，以及在判斷預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月-2016年4月在山東省肥城市礦業(yè)中心醫(yī)院住院治療的重癥肺炎患者96例。其中，男性54例，女性42例；平均年齡（64.9±8.7）歲。所有患者符合2007年美國(guó)感染協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)制定的《成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南》中關(guān)于重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院治療時(shí)間＜7 d，以及中途轉(zhuǎn)科患者；②入院前已行抗生素治療；③惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、重要臟器嚴(yán)重功能障礙；④已明確為病毒或真菌感染。根據(jù)患者預(yù)后情況，將患者分為存活組和死亡組。選取同期體檢中心健康者40例作為對(duì)照組。其中，男性22例，女性18例；平均年齡（63.8±8.2）歲。對(duì)照組均排除呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病及急慢性感染者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄所有重癥肺炎患者入院后性別、年齡、體溫、白細(xì)胞（white blood cells，WBC）總數(shù)、動(dòng)脈血?dú)?、氧合指?shù)等臨床一般資料。

1.2.2 血清NT-proBNP和HMGB1水平檢測(cè) 所有重癥肺炎患者分別于入院第1、3、5和7天，以及對(duì)照組體檢當(dāng)天，抽取靜脈血6 ml，4℃、3 500 r/min離心15 min，留取上清液，置于-70℃冰箱冷凍保存?zhèn)錂z。利用美國(guó)Roche公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑對(duì)血清NT-proBNP水平進(jìn)行檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中HMGB1水平，試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技公司，所有實(shí)驗(yàn)操作均在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下完成。

1.2.3 重癥肺炎患者急性生理學(xué)與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHEⅡ）評(píng)分 所有重癥肺炎患者于入院第1、3、5和7天時(shí)，利用APACHEⅡ?qū)颊哌M(jìn)行評(píng)分[6]：得分0～71分，得分越高，則提示病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)、t'檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺炎患者存活組和死亡組的一般資料比較

重癥肺炎患者存活組與死亡組在性別、年齡、體溫、WBC、平均動(dòng)脈壓和氧合指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 重癥肺炎患者與對(duì)照組血清NT-proBNP和HMGB1水平比較

重癥肺炎患者血清NT-proBNP和HMGB1水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重癥肺炎患者血清NT-proBNP和HMGB1水平高于對(duì)照組。見表2。

2.3 重癥肺炎患者存活組與死亡組血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較

存活組患者第3、5和7天血清 NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分與第1天比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），存活組患者第 3、5和 7天血清 NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分低于于第1天。死亡組患者第3、5和7天時(shí)血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），死亡組患者第3天血清NT-proBNP、HMGB1水平降低，而第5、7天血清NT-proBNP和HMGB1水平升高，死亡組患者第3、5和7天APACHEⅡ評(píng)分升高。存活組與死亡組患者第1、3、5和7天血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），存活組患者第 1、3、5和 7天血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分均低于死亡組。見表3。

2.4 重癥肺炎患者血清NT-proBNP、HMGB1水平與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.448，P=0.000），血清HMGB1水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.513，P=0.000）。

表1 重癥肺炎患者存活組和死亡組的一般資料比較

表2 重癥肺炎患者與對(duì)照組血清NT-proBNP和HMGB1水平比較 （±s）

表2 重癥肺炎患者與對(duì)照組血清NT-proBNP和HMGB1水平比較 （±s）

組別NT-proBNP/（pg/ml）HMGB1/（μg/L）重癥肺炎患者（n=96） 107.68±26.19 163.65±28.37對(duì)照組（n=40） 43.53±5.97 4.89±0.32t'值 14.321 34.735P值 0.000 0.000

表3 重癥肺炎患者存活組與死亡組血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 （±s）

表3 重癥肺炎患者存活組與死亡組血清NT-proBNP、HMGB1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 （±s）

注：1）與死亡組比較，P＜0.05；2）與第 1 天比較，P＜0.05

組別 NT-proBNP/（pg/ml）HMGB1/（ng/ml）APACHEⅡ評(píng)分/分存活組（n=59）第 1 天 92.86±16.171）142.35±16.821）54.37±4.961）第 3 天 83.54±14.281）2）131.07±14.251）2）46.24±4.241）2）第 5 天 74.26±15.861）2）124.21±15.181）2）34.61±3.721）2）第 7 天 61.38±13.251）2）115.61±12.541）2）30.84±2.861）2）死亡組（n=37）第 1 天 133.14±19.32 197.28±18.25 63.28±7.26第 3 天 126.35±18.162）188.33±21.832）68.36±8.491）2）第 5 天 141.55±20.472）213.41±17.342）70.65±9.141）2）第 7 天 148.86±22.362）219.69±24.922）78.72±8.151）2）F組內(nèi)46.819 59.173 34.274P組內(nèi)0.000 0.000 0.000F組間68.275 81.539 44.917P組間0.000 0.000 0.000F交互14.395 19.254 10.834P交互0.000 0.000 0.000

3 討論

社區(qū)獲得性肺炎作為威脅人群健康的疾病，近年來由于人口老年化加速、病原微生物耐藥率不斷增加等因素的存在，該病發(fā)病率不斷上升，尤其是重癥肺炎，依然是導(dǎo)致死亡的重要因素[7]。目前，臨床上監(jiān)測(cè)感染的指標(biāo)較多，如WBC計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉等，但特異性和敏感性不高，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)雖然可確診，但是檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，不利于早期診斷及監(jiān)控患者病情發(fā)展[8]，因此，積極尋找敏感指標(biāo)快速診斷及監(jiān)控重癥肺炎病情發(fā)展，對(duì)指導(dǎo)治療及改善患者預(yù)后具有重要意義。

NT-proBNP是B型鈉尿肽的前體物質(zhì)，可穩(wěn)定的存在于血漿中。有研究指出，缺氧、促炎癥因子、肺動(dòng)脈高壓等因素可誘導(dǎo)B型鈉尿肽的分泌[9]。連永紅等[10]指出，老年重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分可協(xié)助預(yù)測(cè)患者住院時(shí)間、病死率等。本研究顯示，重癥肺炎患者第1天血清NT-proBNP水平高于對(duì)照組，說明重癥肺炎患者早期血清NT-proBNP水平升高，在排除臨床一般資料差異后，重癥肺炎患者中，存活組患者第3、5和7天血清NT-proBNP水平降低，死亡組患者第3天血清NT-proBNP水平降低，而第5、7天血清NT-proBNP水平升高，且存活組患者第1、3、5和7天血清NT-proBNP水平低于死亡組，說明重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平隨時(shí)間而改變，存活組患者血清NT-proBNP水平低于死亡組。分析其原因，一方面可能與部分患者合并有慢性肺部疾病有關(guān)，另一方面則可能是重癥肺炎尤其是死亡患者，引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征而導(dǎo)致血清NT-proBNP水平升高。APACHEⅡ作為國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)危重癥患者風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的指標(biāo)[11]。本研究顯示，重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平與患者預(yù)后有關(guān)。

HMGB1作為一種晚期炎癥介質(zhì)，主要由免疫細(xì)胞活化后分泌，部分壞死細(xì)胞亦可分泌釋放，在炎癥反應(yīng)擴(kuò)大及組織損傷中發(fā)揮重要作用[12]。研究表明，血清膿HMGB1水平與毒血癥患者病情嚴(yán)重程度及死亡率密切相關(guān)[13]。同時(shí)，在急性肺損傷[14]、肺纖維化等[15]疾病中亦升高。有研究指出，HMGB1、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）和CRP共同參與全身炎癥反應(yīng)過程，PCT可反映全身炎癥反應(yīng)活躍程度，CRP可直接參與炎癥過程，HMGB1可活化單核巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子[16]。本研究顯示，在排除臨床一般資料影響后，重癥肺炎患者血清HMGB1水平較對(duì)照組升高。本研究顯示，與第1天比較，存活組患者第3、5和7天血清HMGB1水平降低，死亡組患者第3天血清HMGB1水平降低，而第5和7天血清HMGB1水平升高；與死亡組比較，存活組患者第1、3、5和7天血清HMGB1水平低于死亡組，說明隨時(shí)間推移，存活組患者血清HMGB1水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而死亡組患者則逐漸升高，且存活組不同時(shí)間均低于死亡組，提示重癥肺炎患者血清HMGB1水平與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。Pearson相關(guān)分析顯示，重癥肺炎患者血清HMGB1水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示重癥肺炎患者血清NT-proBNP水平與患者預(yù)后有關(guān)。

綜上所述，重癥肺炎患者血清NT-proBNP、HMGB1水平升高，且與患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，可作為評(píng)估病情和判定預(yù)后的輔助指標(biāo)。

[1]GAO X,Z ENG R,LIAO P,et al.Relation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and new-onset atrial fibrillation in patients with acute coronary syndrome:a systematic review and meta-analysis[J].Scand J Clin Lab Invest,2016,76(6):460-464.

[2]TOMá SˇL,LAZ U'ROVá I,PUNDOVá L,et al.Acute and long-term effect of infliximab on humoral and echocardiographic parameters in patients with chronic inflammatory diseases[J].Clin Rheumatol,2013,32(1):61-66.

[3]梅峰,孫樹印.B型鈉尿肽及前體預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2016,23(3):334-336.

[4]MAN L L,LIU F,WANG Y J,et al.The HMGB1 signaling pathway activates the inflammatory response in Schwann cells[J].Neural Regen Res,2015,10(10):1706-1712.

[5]BROWN S M,JONES B E,JEPHSON A R,et al.Validation of the infectious disease society of America/American Thoracic Society 2007 guidelines for severe community-acquired pneumonia[J].Crit Care Med,2009,37(12):3010-3016.

[6]LIU J,CHENG Q,YANG Q,et al.Prognosis-related factors in intensive care unit(ICU)patients with hematological malignancies:a retrospective cohort analysis in a Chinese population[J].Hematology,2015,20(9):494-503.

[7]LIAO J P,WANG G F,JIN Z,et al.Severe pneumonia caused by adenovirus 7 in pregnant woman:case report and review of the literature[J].J Obstet Gynaecol Res,2016,42(9):1194-1197.

[8]楊松.PCT與感染相互關(guān)系的研究進(jìn)展 [J].臨床肺科雜志,2013,18(9):1666-1668.

[9]LI N,ZHANG Y,FAN S,et al.BNP and NT-proBNP levels in patients with sepsis[J].Front Biosci(Landmark Ed),2013,18(1):1237-1243.

[10]連永紅,梁瑞靜,劉艷紅.B型鈉尿肽前體聯(lián)合急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ在老年重癥肺炎患者預(yù)后中的意義[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(22):5572-5574.

[11]RYAN H M,SHARMA S,MAGEE L A,et al.The usefulness of the APACHEⅡscore in obstetric critical care:a structured review[J].J Obstet Gynaecol Can,2016,38(10):909-918.

[12]BELLUSSI L M,COCCA S,CHEN L,et al.Rhinosinusal inflammation and high mobility group box 1 protein:a new target for therapy[J].ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2016,78(2):77-85.

[13]WANG H,WARD M F,SAMA A E.Targeting HMGB1 in the treatment of sepsis[J].Expert Opin Ther Targets,2014,18(3):257-268.

[14]ZHOU M,ZHANG Y,CHEN X,et al.PTEN-Foxo1 signaling triggers HMGB1-mediated innate immune responses in acute lung injury[J].Immunol Res,2015,62(1):95-105.

[15]ZHANG L,JI Y,KANG Z,et al.Protocatechuic aldehyde ameliorates experimental pulmonary fibrosis by modulating HMGB1/RAGE pathway[J].Toxicol Appl Pharmacol,2015,283(1):50-56.

[16]于清霞,夏永宏,王靜,等.急性胰腺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后與降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、高遷移率族蛋白B1的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2014,31(9):2036-2038.

（童穎丹 編輯）

Changes of serum levels of NT-proBNP and HMGB1 in patients with severe pneumonia and their significance*

Dao-ying Liu1,Di Liu2,Kun Yin3
(1.Department of Intensive Care Unit;2.Department of Pediatrics,Mining Center Hospital of Feicheng,Feicheng,Shandong 271608,China;3.Shandong Provincial Tumor Hospital,Jinan,Shandong 250117,China)

ObjectiveTo investigate the changes of serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP)and high mobility group box 1 protein(HMGB1)in the patients with severe pneumonia and their significance in prediction of prognosis.MethodsTotally 96 patients with severe pneumonia were divided into survival group (59 cases)and death group (37 cases).In the same period,40 healthy subjects were selected as control group.The serum levels of NT-proBNP and HMGB1 were measured and the APACHEⅡscores were recorded for all severe pneumonia patients on day 1,3,5 and 7 after admission,and in the control group on the examination day.ResultsThe serum levels of NT-proBNP and HMGB1 on day 1 in the patients with severe pneumonia were higher than those in the control group(P＜0.05).Compared with the values on day 1,the serum levels of NT-proBNP and HMGB1 and the APACHEⅡscores in the survival group decreased on day 3,5 and 7;the serum levels of NT-proBNP and HMGB1 in the death group decreased on day 3 but increased on day 5 and 7,the APACHEⅡscores in the death group increased onday 3,5 and 7 (P＜0.05).The serum levels of NT-proBNP and HMGB1 and APACHEⅡscores on day 1,3,5 and 7 in the survival group were lower than those in the death group (P＜0.05).Pearson correlation analysis showed that the serum levels of NT-proBNP and HMGB1 in the patients with severe pneumonia were positively correlated with APACHEⅡscores (P＜0.05).ConclusionsThe serum levels of NT-proBNP and HMGB1 in the patients with severe pneumonia increase,and are correlated with the severity and prognosis of the patients.They could be used as adjuvant indicators for assessment of disease and prognosis.

severe pneumonia;N-terminal pro-brain natriuretic peptide;high mobility group box 1 protein;prognosis

R563.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.17.012

1005-8982（2017）17-0058-04

2016-11-16

國(guó)家自然科學(xué)基金（No：31300617）