瓣膜置換病人圍術(shù)期應(yīng)用GIK治療的研究進(jìn)展

耿星園　任佩

摘 要：心臟瓣膜置換術(shù)是嚴(yán)重瓣膜病的主要治療手段，而圍術(shù)期處理則是影響患者手術(shù)效果的重要因素。極化液（glucose-insulin-potassium， GIK）作為一種調(diào)節(jié)代謝的溶液組合應(yīng)用于臨床已有50多年歷史，大量臨床試驗(yàn)及回顧性研究加深了人們對(duì)GIK的認(rèn)識(shí)，但是將其作為瓣膜置換術(shù)圍術(shù)期的常規(guī)治療至今仍然存在爭(zhēng)議，本文就此問(wèn)題進(jìn)行了詳述。

關(guān)鍵詞：瓣膜置換術(shù) 極化液

Perioperative GIK Therapy For Patients Undergoing Valvular Replacement Surgeries

GENG Xing-yuan， REN Pei

（Hanzhong vocational and technical college， Hanzhong 723002，Shaanxi，China）

Abstracts： Heart valve replacement surgery is the main treatment for severe valvular heart disease， and perioperative management in patients is an important influence factor to surgical results. Since GIK （Glucose-Insulin-potassium） solution was proposed in protecting myocardium， it has more than 50 years of history in the field of cardiac surgeries. Multiple clinical trials and retrospective studies have been processed to explain its mechanism. Unfortunately， it is still a controversy whether perioperative GIK treatment should be used as a conventional therapy for patients undergoing valve replacements or not. More details will be described herein.

Key words： valve replacement surgery：GIK

中圖分類號(hào)：R54 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-9082 （ 2017 ） 08-0-02

由于長(zhǎng)期的血流動(dòng)力學(xué)改變，嚴(yán)重瓣膜病患者的心功能明顯下降，國(guó)內(nèi)外報(bào)道重癥心臟瓣膜病的病死率為9%～14%[1]。而瓣膜置換過(guò)程中，體外循環(huán)無(wú)疑會(huì)加重心肌細(xì)胞的代謝障礙和再灌注損傷從而影響手術(shù)效果，可以說(shuō)心肌保護(hù)的好壞直接影響手術(shù)的成敗。極化液作為一種輔助治療手段能夠改善心肌細(xì)胞功能，但由于其作用機(jī)制未明，圍術(shù)期應(yīng)用受到很大限制。

一、作用機(jī)理

1.傳統(tǒng)極化液作用機(jī)制

經(jīng)典學(xué)說(shuō)認(rèn)為GIK能夠通過(guò)胰島素刺激心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，改善細(xì)胞對(duì)鉀離子的攝取，穩(wěn)定細(xì)胞膜的極化狀態(tài)，從而減少心律失常的發(fā)生。同時(shí)能夠給缺血心肌提供更多能量，促進(jìn)細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，改善心肌能量代謝。

2.新配方新機(jī)制的研究

2.1 加鎂極化液

鎂離子是Na+-K+-ATP酶和心肌腺苷環(huán)化酶的激活劑，對(duì)維持線粒體和心肌細(xì)胞的完整、控制細(xì)胞內(nèi)鉀的外流、鈣離子內(nèi)流及促進(jìn)其氧化磷酸化過(guò)程都起著重要作用[2]，極化液與硫酸鎂同時(shí)使用可出現(xiàn)協(xié)同作用，將外流的鉀驅(qū)回細(xì)胞內(nèi)，一方面改善細(xì)胞能量代謝，另一方面能減少心肌缺血狀態(tài)下鈣離子負(fù)荷，預(yù)防和減少心律失常的發(fā)生[3]。同時(shí)擴(kuò)張外周血管及支氣管，減輕心臟前后負(fù)荷，發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用[4]。

2.2磷酸肌酸

磷酸肌酸是機(jī)體內(nèi)ATP的儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)形式，也是ATP重要的原料來(lái)源，圍術(shù)期使用磷酸肌酸能夠維持細(xì)胞高能磷酸狀態(tài)，還可以通過(guò)抑制磷脂膜維持細(xì)胞正常電生理狀態(tài)，增加膜穩(wěn)定性保護(hù)細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，減少手術(shù)期間無(wú)氧代謝造成的心肌損害[5]。

二、臨床應(yīng)用情況

1.早期發(fā)展重大事件

1962年Sodi-Pallares首次提出GIK用來(lái)保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的概念，其理論依據(jù)被Opie在1970年進(jìn)一步闡明，即“葡萄糖假說(shuō)”。 1992年Sobia證實(shí)心肌梗死的細(xì)胞并非“零灌注”， GIK有增加心肌耗氧的可能，但其促進(jìn)缺血心肌細(xì)胞葡萄糖利用、降低FFA益處更大。1997年，F(xiàn)ath—Ordoubadi等通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)GIK治療組病死率比安慰劑組降低28%，引起學(xué)界關(guān)注。隨后，拉丁美洲心臟學(xué)研究協(xié)作組（ECLA）進(jìn)行了大規(guī)模的GIK臨床試驗(yàn)，得出高劑量GIK治療的患者生存優(yōu)勢(shì)明顯，并且治療后無(wú)血容量過(guò)多或低血糖、血鉀水平異常。這些研究結(jié)果支持了GIK在AMI治療中的地位，至此GIK的心肌保護(hù)作用基本得到承認(rèn)，而短期治療的作用尚無(wú)定論。

2.臨床試驗(yàn)的爭(zhēng)議

2.1 GIK治療的有效性

心臟手術(shù)前使用低濃度極化液是從70年代開(kāi)始的， 大量臨床報(bào)告顯示，圍術(shù)期應(yīng)用GIK能夠提高心肌缺血閾值，減少應(yīng)激收縮功能障礙和改善缺血再灌注損傷[6]，具有恢復(fù)心臟手術(shù)患者心臟功能和減少并發(fā)癥的作用。

然而不論是臨床試驗(yàn)還是薈萃分析，都需在不同的患者群體中進(jìn)行大型多中心試驗(yàn)才有確切價(jià)值，目前相關(guān)研究在這方面存在不足。Howell等[7]研究表明圍術(shù)期使用GIK液能夠明顯降低低心排發(fā)生率，改善心臟輸出狀態(tài)和減少?gòu)?qiáng)心藥物的用量，并提出胰島素是通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶-Akt-內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶信號(hào)通路發(fā)揮作用的。但從臨床上數(shù)據(jù)上我們看到，GIK組和對(duì)照組的肌鈣蛋白釋放和心肌壞死都沒(méi)有區(qū)別，那么實(shí)驗(yàn)中低心排綜合征的減少只能歸咎于缺血后心肌頓抑的減少或者說(shuō)是炎癥反應(yīng)的減弱。另外，心肌再灌注時(shí)出現(xiàn)的高血糖會(huì)弱化或者抵消胰島素的心血管保護(hù)作用，也會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生影響。

即便如此，HINGE試驗(yàn)仍然向我們揭示了GIK的有利影響，初步揭示了極化液保護(hù)心肌細(xì)胞的潛在機(jī)制（通過(guò)信號(hào)通路抗凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)）。同時(shí)也提出了新的問(wèn)題，雖然胰島素對(duì)非糖尿病瓣膜置換術(shù)患者的治療效果良好[8]，但是胰島素抵抗和高劑量葡萄糖灌注對(duì)GIK的療效有何影響并不清楚。大量研究表明，胰島素抵抗病人（肥胖和2型糖尿?。┚€粒體的氧化代謝能力較低[9]，并且炎癥早期細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6）高表達(dá)[10]，那么GIK通過(guò)保護(hù)線粒體及抗炎發(fā)揮的心肌保護(hù)作用必然大打折扣。

2.2不良反應(yīng)

極化液簡(jiǎn)單廉價(jià)，相對(duì)安全，但廣泛的臨床應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證，而目前使用極化液最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就是低血糖。一般來(lái)說(shuō)，極化液中胰島素與葡萄糖的比例為l：4～6，通常情況下不會(huì)發(fā)生低血糖反應(yīng)[11]。之所以出現(xiàn)低血糖，與患者個(gè)體差異及用藥情況有關(guān)，比如阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，這些藥物都有降糖作用。如在應(yīng)用GIK的同時(shí)應(yīng)用這些藥物，容易造成低血糖。另外，滴速過(guò)快造成短時(shí)間大量葡萄糖進(jìn)入血液，過(guò)度刺激胰島素分泌，也易出現(xiàn)低血糖。而患者本身如果有胰島素抵抗或者長(zhǎng)期注射胰島素，也會(huì)影響治療效果。這些都提示極化液的使用尤其對(duì)危重患者應(yīng)該有一定的時(shí)限性或者說(shuō)個(gè)體化，通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)對(duì)癥處理，盡量避免低血糖的發(fā)生 [12]。

3.近期的實(shí)踐創(chuàng)新

當(dāng)今學(xué)術(shù)界一方面加緊研究極化液的確切作用機(jī)制，如胰島素的獨(dú)立抗凋亡作用[13]，另一方面也探索新的應(yīng)用可能。什么類型的病人需要輸注極化液，應(yīng)用指征是什么；療程多久；對(duì)于不同個(gè)體如何調(diào)整濃度和配方；本世紀(jì)末隨著對(duì)缺血后心肌功能恢復(fù)中能量基質(zhì)作用的深入認(rèn)識(shí)，提出了大劑量GIK代謝支持缺血后心肌功能障礙的新概念[14]。竇曉宇[15]通過(guò)研究不同濃度的極化液對(duì)急性心肌梗死并發(fā)癥的影響，證實(shí)高濃度極化液較常規(guī)極化液能夠明顯減低AMI并發(fā)癥的發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

同時(shí)，加入新組分的改良極化液用于臨床也取得了顯著效果。黃標(biāo)通[16]探討了磷酸肌酸在風(fēng)濕性心臟瓣膜替換術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)瓣膜置換術(shù)圍術(shù)期用含磷酸肌酸極化液進(jìn)行干預(yù)，能夠有效改善術(shù)后心肌缺血再灌注損傷，降低心律失常發(fā)生率，提高患者術(shù)后的心功能。近年來(lái)有研究證實(shí)門冬氨酸鉀鎂有利于術(shù)后的心臟復(fù)跳，減少?gòu)?fù)跳后嚴(yán)重心律失常和心臟低心排量的發(fā)生[17]，相比傳統(tǒng)的加鎂極化液更值得推廣[18]，加強(qiáng)對(duì)GIK/Mg-GIK的臨床和基礎(chǔ)研究，尤其是對(duì)伴有胰島素抵抗的AMI患者療效，仍然需要進(jìn)一步探索。

三、展望

隨著心臟瓣膜病患者的增加以及改善換瓣手術(shù)預(yù)后的需要，使得人們對(duì)GIK液抱以濃厚的興趣。然而，使用GIK液的臨床常規(guī)化及標(biāo)準(zhǔn)化工作還有待進(jìn)一步研究，如GIK液的最佳組成、配比和濃度以及進(jìn)行臨床治療的時(shí)機(jī)等，都需要更多研究來(lái)優(yōu)化和完善。

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作者簡(jiǎn)介：耿星園（1990.1-），男， 籍貫：陜西西安，研究方向：心臟瓣膜病及冠心病的防治診療。

*通訊作者：任佩（1988.12-），男，籍貫：陜西西安，研究方向：冠心病及代謝綜合征的防治。