119例艾滋病患者并發(fā)藥物性肝損傷的臨床特點及預(yù)后分析

楊君洋， 齊唐凱， 張仁芳， 劉 莉， 沈銀忠， 紀永佳， 盧洪洲

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)， 浙江 溫州 325000； 2 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508)

119例艾滋病患者并發(fā)藥物性肝損傷的臨床特點及預(yù)后分析

楊君洋1,2， 齊唐凱2， 張仁芳2， 劉 莉2， 沈銀忠2， 紀永佳2， 盧洪洲1,2

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)， 浙江 溫州 325000； 2 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508)

目的 探討AIDS患者發(fā)生藥物性肝損傷(DILI)的臨床特點及預(yù)后。方法 收集2014年1月-2015年12月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科確診為AIDS并符合DILI診斷的患者119例。分析患者用藥情況、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、臨床表現(xiàn)、肝臟生化指標、治療方法、肝損傷持續(xù)時間及預(yù)后，并對患者DILI進行分型及分級，觀察不同藥物導(dǎo)致的DILI對肝生化指標的影響。計量資料2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。結(jié)果 58例已接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者的肝損傷分級(χ2=15.756，P<0.001)、TBil水平(Z=-3.466，P=0.010)及Alb水平(Z=-1.968，P=0.049)明顯高于61例未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者；已明確導(dǎo)致患者DILI的藥物種類中8例為抗真菌藥物、41例為抗細菌藥物、18例為抗結(jié)核藥物、24例為抗病毒藥物，抗結(jié)核藥物較其他3種藥物所致DILI患者的TBil水平更高(H=12.804，P=0.005)，抗細菌藥物及抗結(jié)核藥物所致DILI的Alb水平低于其他2組(H=14.236，P=0.003)，抗結(jié)核藥物及抗病毒藥物造成的肝損傷等級明顯高于抗細菌藥物和抗真菌藥物(χ2=16.373，P=0.008)。肝細胞損傷型患者住院治療時間較短(χ2=8.046，P=0.045)；高水平ALP、低水平ALT提示需較長時間住院治療(Z值分別為-2.943、-2.592，P值均<0.05)。結(jié)論 AIDS患者用藥復(fù)雜，易并發(fā)DILI，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可在一定程度上加重肝損傷，但對患者預(yù)后影響不明顯。臨床用藥過程中應(yīng)定期檢查肝功能，實時了解肝臟炎癥活動狀態(tài)，有助于減少AIDS患者的DILI發(fā)生率。

獲得性免疫缺陷綜合征； 藥物性肝損傷； 預(yù)后

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。AIDS患者除需接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)外，還常因各種并發(fā)癥使用其他治療藥物，用藥復(fù)雜。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截至2015年底全球大約有36 700 000例AIDS患者，其中17 000 000例AIDS患者接受HAART。約14%～20%的AIDS患者在接受HAART后可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中2%～10%的AIDS患者因嚴重的肝功能異常而需暫停HAART[2-3]。掌握AIDS患者發(fā)生DILI的臨床表現(xiàn)、導(dǎo)致肝損傷的常見藥物以及肝損傷的臨床轉(zhuǎn)歸，對于臨床醫(yī)生具有較強的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2014年1月-2015年12月入住上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科的確診為AIDS并符合DILI診斷的患者。

1.2 DILI的診斷、分型與分級

1.2.1 DILI診斷 (1)發(fā)病前藥物使用史；(2)ALT≥3倍正常值上限(ULN)或ALP≥2×ULN，且RUCAM因果關(guān)系評估表總分≥6分；(3)排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染；(4)排除膽道梗阻性疾病及自身免疫性肝炎；(5)排除酒精中毒史；(6)排除近期有低血壓、休克或肝臟缺血史[1]。

1.2.2 DILI臨床分型及分級 根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會[4]推薦的DILI分型標準分為3型：(1)肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R[R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)]≥5分；(2)膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

根據(jù)2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[1]的分級標準將急性DILI分為5級：(1)0級(無肝損傷)：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)；(2)1級(輕度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5×ULN(2.5 mg/dl或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀；(3)2級(中度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5，上述癥狀可有加重；(4)3級(重度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥5×ULN(5 mg/dl或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療或住院時間延長；(5)4級(急性肝衰竭)：血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥10×ULN(10 mg/dl或171 μmol/L)或每天上升≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L)，伴或不伴INR≥2.0或PTA<40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。(6)5級(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.3 研究方法 記錄所有入選患者的性別、年齡、用藥情況、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、臨床表現(xiàn)、肝臟生化指標、治療方法、肝損傷持續(xù)時間及預(yù)后，并對DILI進行分型及分級，觀察不同藥物導(dǎo)致的DILI對肝生化指標的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗進行比較。不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25～P75)]表示，采用Kruskal-WallisH檢驗比較不同肝損傷藥物與肝生化指標的關(guān)系；Wilcoxon秩和檢驗比較HAART與肝生化指標、住院治療時間的關(guān)系，以及住院治療時間與肝生化指標、年齡、CD4水平的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2460例AIDS患者中合并DILI 119例(4.84%)，其中男110例，女9例，年齡18～72歲，中位年齡34歲。因DILI 2次住院的患者6例。發(fā)生DILI但尚未開始HAART的患者61例，接受HAART者58例，具體HAART方案見圖1。119例患者中肝細胞損傷型51例、膽汁淤積型38例、混合型8例、無法分型22例；按照DILI分級，1級肝損傷101例、2級肝損傷9例、3級肝損7例、4級肝損2例、5級肝損0例。

圖1 HAART治療方案組成分布

2.2 患者DILI發(fā)生時間及主要臨床癥狀 患者首次用藥后至出現(xiàn)DILI的時間短則1 d，長則1年以上，中位時間13 d。119例患者中31例在應(yīng)用可疑藥物后1周內(nèi)發(fā)生肝損傷，37例在用藥后1～2周發(fā)生肝損傷，27例在用藥后2周～1個月發(fā)生肝損傷，11例在用藥后1～2個月發(fā)生肝損傷，4例在用藥后2～3個月發(fā)生肝損傷，9例在用藥后3個月以上發(fā)生肝損傷。

DILI的臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、納差、乏力、皮膚鞏膜黃染，腹瀉、腹痛等全身癥狀，少數(shù)患者還可出現(xiàn)呃逆、胸悶、頭痛、皮膚瘙癢、皮膚瘀點、頭暈等，82例(68.91%)患者具有臨床表現(xiàn)，另有37例(31.09%)患者未見無明顯的臨床癥狀，僅表現(xiàn)為肝功能異常(表1)。

表1 DILI的臨床表現(xiàn)[例(%)]

2.3 HAART接受者和未接受者DILI分級、肝生化指標及預(yù)后 已接受HAART患者的肝損傷分級、TBil水平及Alb水平均明顯高于未接受HAART患者(P值均<0.05)(表2)。

表2 HAART接受者和未接受者DILI分級、肝生化指標及預(yù)后的比較

注：預(yù)后不良包括無好轉(zhuǎn)、病重自動出院及死亡

2.4 導(dǎo)致DILI的藥物 導(dǎo)致患者發(fā)生DILI的藥物主要分為抗細菌藥物、抗病毒藥物、抗結(jié)核藥物、抗真菌藥物、腫瘤化療藥物以及其他。涉及的藥物主要包括復(fù)方磺胺甲惡唑(34/119，28.57%)、依非韋倫(20/119，16.81%)、吡嗪酰胺(16/119，13.45%)、利福布汀(15/119，12.61%)、氟康唑(13/119，10.92%)、拉米夫定(12/119，10.08%)、利福平(11/119，9.24%)、替諾福韋(11/119，9.24%)、左氧氟沙星(9/119、7.56%)、異煙肼(8/119，6.72%)、乙胺丁醇(8/119，6.72%)、奈韋拉平(7/110，5.88%)等(圖2)。

圖2 導(dǎo)致DILI的不同藥物組成分布

2.5 不同藥物所致DILI患者的肝生化指標及嚴重程度 ALT異?；颊吖?09例，其中96例ALT≥120 U/L，最大值為1692 U/L，中位數(shù)為190 U/L；AST異?；颊吖?09例，其中70例AST≥120 U/L，最大值為2607 U/L，中位數(shù)為137 U/L；ALP異常患者共81例，其中52例ALP≥250 U/L，最大值為863 U/L，中位數(shù)為203 U/L；TBil異?；颊吖?0例，最大值為194 μmol/L，中位數(shù)為11.1 μmol/L；Alb異常患者共100例，最小值為14.8 g/L，平均值為31.8 g/L；CD4計數(shù)中位數(shù)為33個/μl，最大值為1579個/μl，最小值為1個/μl，其中25例患者CD4計數(shù)≤10個/μl，10個/μl<46例≤50個/μl，50個/μl<16例≤100個/μl，100個/μl<15例≤200個/μl，200個/μl<10例≤500個/μl，2例>500個/μl。

抗結(jié)核藥物所致DILI較其他3種藥物所致DILI的TBil水平更高(P<0.05)，抗細菌藥物及抗結(jié)核藥物所致DILI的Alb水平低于其他2組(P<0.05)，抗結(jié)核藥物及抗病毒藥物造成的肝損傷等級明顯高于抗細菌藥物和抗真菌藥物(P<0.05)(表3)。

2.6 預(yù)后及不同住院時間患者各項指標的比較 囑患者臥床休息，加用保肝藥物治療，停用可能導(dǎo)致肝損傷藥物(少數(shù)肝功能損傷較輕的患者未停用)。119例患者中52例肝功能完全恢復(fù)正常；53例癥狀或肝功能有所好轉(zhuǎn)；7例病情無明顯好轉(zhuǎn)，要求出院或轉(zhuǎn)他院治療；5例因病情危重放棄治療，要求自動出院；2例死亡(死因為嚴重感染導(dǎo)致的多器官功能衰竭)。在院治療肝損傷時間為3～80 d，中位治療時間為13 d，其中34例≤7 d，7 d<42例≤15d，15 d<33例≤30 d，10例>30 d。

發(fā)生肝損傷患者的最終臨床轉(zhuǎn)歸與導(dǎo)致DILI的藥物種類、是否接受HAART、肝損傷類型、肝生化指標、CD4水平、年齡之間均無明顯關(guān)系(P值均>0.05)。肝細胞損傷型患者住院治療時間較短(P=0.045)；高水平ALP、低水平ALT提示需較長時間住院治療(P值均<0.05)(表4)。

表3 不同藥物所致DILI患者肝生化指標及嚴重程度的比較

表4 不同住院時間患者各項指標的比較

3 討論

AIDS患者發(fā)生DILI與患者的種族、性別、年齡、基因型、免疫功能狀態(tài)、血漿Alb水平、Hb濃度、HIV RNA水平、BMI、飲酒情況以及應(yīng)用的藥物等有關(guān)[5-6]。一旦AIDS并發(fā)DILI，即出現(xiàn)與原發(fā)病治療相矛盾的情況，嚴重影響AIDS患者的預(yù)后。本研究針對AIDS患者的DILI發(fā)生率及臨床特征進行詳細分析，結(jié)果顯示DILI發(fā)生率為4.84%，，遠大于正常人群的DILI發(fā)生率(19.1/1 000 000)[7]，但稍低于國外的研究結(jié)果(7.8%)[8]，原因可能在于該項國外研究的HAART方案中均包含依非韋倫，而本研究中部分患者使用的是肝損傷較小的整合酶抑制劑，從而使DILI發(fā)生率降低。對不同藥物所致肝損傷分級和生化指標分別進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥造成DILI的TBil水平明顯高于其他藥物，抗細菌及抗結(jié)核藥物造成DILI的Alb水平明顯低于其他藥物，抗結(jié)核藥物及抗病毒藥物造成的肝損傷的分級明顯高于抗細菌藥物和抗真菌藥物，該結(jié)果對臨床醫(yī)生明確DILI的病因具有一定的指導(dǎo)意義。

119例DILI患者中肝細胞損傷型的比例最高，與既往報道的AIDS患者DILI臨床分析中所見一致[9]，原因在于藥物攝入體內(nèi)后絕大部分經(jīng)肝臟代謝，通過肝內(nèi)細胞色素P450的藥酶作用，使藥物代謝轉(zhuǎn)化成為部分毒性產(chǎn)物，造成肝細胞壞死或脂肪變性。同時，藥物本身或其代謝產(chǎn)物影響肝細胞代謝和膽汁分泌的某些環(huán)節(jié)，也會引起肝細胞損傷或膽汁分泌障礙[10]，因此在觀察DILI分型時，肝細胞損傷型最為多見。

AIDS患者免疫功能極度低下，常因各種并發(fā)癥(如結(jié)核病、肺部感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腫瘤等)入院治療，因此除需接受HAART外，AIDS患者尚需接受各種并發(fā)癥的治療。但是幾乎所有的HAART藥物均有潛在的肝毒性[11]，與其他治療藥物合用將在一定程度上加重肝臟負擔(dān)。本研究結(jié)果顯示在治療并發(fā)癥的基礎(chǔ)上應(yīng)用HAART可在一定程度上加重DILI的嚴重程度，并使TBil水平明顯升高。因此，對于尚未接受HAART，但已出現(xiàn)DILI的AIDS患者，臨床醫(yī)生需謹慎選擇HAART藥物及開始HAART的時機，以免加重肝損傷。由于是否接受HAART與患者預(yù)后無明顯影響，同時停用HAART藥物可能導(dǎo)致HIV耐藥，因此對于已接受HAART的患者切不可盲目停用，以減輕患者肝臟負擔(dān)。僅可在排除其他藥物造成DILI，且更換其他肝功能損傷較輕的HAART藥物后DILI仍無改善時，予以考慮停用HAART。對于除AIDS外的合并癥治療，應(yīng)充分考慮藥物療效、與抗HIV藥物之間的相互作用以及可能的藥物副作用，盡量優(yōu)化治療方案，盡量減輕藥物肝臟負擔(dān)。

絕大數(shù)AIDS合并DILI患者的預(yù)后良好，預(yù)后不良包括病情危重放棄治療、要求自動出院以及死亡，但這些不良預(yù)后均由基礎(chǔ)疾病引起，與DILI不存在直接聯(lián)系，且無統(tǒng)計學(xué)依據(jù)表明造成DILI藥物種類、HAART、損傷類型、生化指標、CD4水平、年齡等多種因素與患者預(yù)后相關(guān)。Schutz等[12]研究表明AIDS并發(fā)DILI患者的預(yù)后較差，院內(nèi)病死率達27%，3個月病死率高達35%，與本研究結(jié)果存在較大差異，可能與其以ALT≥200 U/L或TBil≥44 μmol/L作為入選標準有關(guān)，而本研究入選患者中僅有部分患者符合該標準。Treeprasertsuk等[13]研究發(fā)現(xiàn)患者如果出現(xiàn)黃疸癥狀，則提示預(yù)后不良。而本研究由于出現(xiàn)黃疸及不良預(yù)后的病例數(shù)較少，無法進行統(tǒng)計學(xué)分析，但本研究顯示膽汁淤積性肝損傷可導(dǎo)致患者住院治療時間延長，與上述研究結(jié)論近似。

本研究尚存不足之處：(1)本研究為一項回顧性研究，無法明確所有病例造成DILI的原因，缺乏DILI發(fā)生時的凝血功能及肝臟影像學(xué)檢查相關(guān)資料；(2)本研究僅納入住院患者而未納入門診患者，無法顯示門診患者的DILI發(fā)生率及其表現(xiàn)；(3)由于AIDS患者病情復(fù)雜，未納入存在感染性、自身免疫性肝病或其他可造成肝功能異常的疾病病例；(4)目前AIDS主要在男男同性戀之間傳播，患者以男性為主，造成納入病例男女比例失調(diào)，無法分析性別與DILI的關(guān)系；(5)本研究對各項指標與預(yù)后的關(guān)系進行統(tǒng)計分析，均未見具備統(tǒng)計學(xué)意義的差異，可能與樣本量偏少有關(guān)。

綜上所述，筆者認為AIDS的用藥復(fù)雜，需要臨床醫(yī)師對AIDS及其用藥有充分的了解，尤其是AIDS治療藥物的藥理、毒理作用的具體機制，在聯(lián)合用藥時掌握其基本用藥原則，嚴格掌握用藥指針，禁止濫用、多用、長期用藥，并在用藥過程中定期檢查肝功能，實時了解肝臟炎癥活動狀態(tài)，有助于減少AIDS患者的DILI發(fā)生率，預(yù)防嚴重肝損傷所帶來的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔(dān)。

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引證本文：YANG JY, QI TK, ZHANG RF, et al. Clinical features and prognosis of AIDS complicated by drug-induced liver injury: an analysis of 119 cases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1537-1542. (in Chinese) 楊君洋， 齊唐凱， 張仁芳， 等. 119例艾滋病患者并發(fā)藥物性肝損傷的臨床特點及預(yù)后分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1537-1542.

(本文編輯：邢翔宇)

Clinical features and prognosis of AIDS complicated by drug-induced liver injury: an analysis of 119 cases

YANGJunyang,QITangkai,ZHANGRenfang,etal.

(WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

Objective To investigate the clinical features and prognosis of AIDS patients complicated by drug-induced liver injury (DILI). Methods A total of 119 patients who were diagnosed with AIDS in First Department of Infectious Diseases in Shanghai Public Health Clinical Center from January 2014 to December 2015 and met the diagnostic criteria for DILI were enrolled. The clinical data including medications, CD4+T lymphocyte count, clinical manifestations, liver biochemical parameters, therapies, duration of liver injury, and prognosis were analyzed, and DILI type and classification were determined for all patients. The influence of DILI caused by different drugs on liver biochemical parameters was analyzed. The Wilcoxon rank sum test was used for comparison of continuous data between two groups and the Kruskal-WallisHtest was used for comparison between multiple groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results The 58 patients who

highly active antiretroviral treatment (HAART) had significantly higher grade of liver injury (χ2=15.756,P<0.001) and levels of total bilirubin (TBil) (Z=-3.466,P=0.010) and albumin (Alb) (Z=-1.968,P=0.049) than the 61 patients who did not. Among the patients who had a clear cause of DILI, 8 had DILI caused by antifungal drugs, 41 had DILI caused by antibacterial drugs, 18 had DILI caused by antitubercular agents, and 24 had DILI caused by antiviral drugs; the patients with DILI caused by antitubercular agents had a significantly higher level of TBil than those with DILI caused by other three types of drugs (H=12.804,P=0.005), the patients with DILI caused by antibacterial drugs and antitubercular agents had a significantly lower level of Alb than those with DILI caused by the other two types of drugs (H=14.236,P=0.003), and the patients with DILI caused by antitubercular agents and antiviral drugs had a significantly higher grade of liver injury than those with DILI caused by the other two types of drugs (χ2=16.373,P=0.008). The hepatocellular injury-type patients had a shorter length of hospital stay (χ2=8.046,P=0.045). A high level of alkaline phosphatase and a low level of alanine aminotransferase indicated a longer length of hospital stay (Z=-2.943 and -2.592, bothP<0.05). Conclusion AIDS patients are given various drugs and have a high incidence rate of DILI. HARRT can aggravate liver injury, but it does not significantly affect patients' prognosis. Liver function examination should be performed regularly during clinical medication to know the state of liver inflammation and reduce the incidence rate of DILI in AIDS patients.

acquired immunodeficiency syndrome； drug-induced liver injury； prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.026

2017-01-18；

2017-03-01。

國家自然科學(xué)基金面上項目(81571977)

楊君洋(1992-)，男，主要從事艾滋病治療方面的工作。

盧洪洲，電子信箱：luhongzhou@fudan.edu.cn。

R512.91; R575

A

1001-5256(2017)08-1537-06