血栓彈力圖在缺血性腦卒中患者抗血小板藥物選擇中的應(yīng)用

劉 瑩 董艷娟 魏 微

血栓彈力圖在缺血性腦卒中患者抗血小板藥物選擇中的應(yīng)用

劉 瑩①董艷娟①魏 微②

目的：探究血栓彈力圖(TEG)在缺血性腦卒中患者選擇抗血小板藥物中的應(yīng)用價值。方法：選取100例新發(fā)缺血性腦卒中患者，在急性期14 d經(jīng)雙抗治療(阿司匹林和氯吡格雷)后改為單抗治療，根據(jù)選擇藥物的方法不同，隨機將患者分為觀察組和對照組，每組50例。對照組患者隨機選擇單抗藥物，而觀察組患者根據(jù)TEG結(jié)果選擇較為敏感的藥物抗血小板治療，隨訪觀察兩組患者缺血性卒中的復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：在1年內(nèi)，觀察組缺血性卒中復(fù)發(fā)率為6%(3/50)，明顯低于對照組的20%(10/50)，兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.332，P＜0.05)，而每組內(nèi)服不同的藥物卒中復(fù)發(fā)率無顯著差別。結(jié)論：TEG技術(shù)能夠有效評估抗血小板治療的效果，指導(dǎo)藥物的選擇，從而降低卒中復(fù)發(fā)率。

血栓彈力圖；缺血性卒中；阿司匹林；氯吡格雷

隨著社會老齡化日趨明顯，高脂飲食、缺乏運動等不健康生活方式的普遍存在，卒中的發(fā)病率日益上升，目前已經(jīng)成為全球第三位死亡原因。根據(jù)2011年美國卒中協(xié)會(American Stroke Association，ASA)[1]及2010年中國醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會[2]關(guān)于缺血性卒中預(yù)防指南建議，應(yīng)用抗血小板藥物阿司匹林或氯比格雷作為卒中二級預(yù)防常規(guī)用藥。然而，由于個體差異的存在，有些患者在臨床用藥過程中會出現(xiàn)阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，導(dǎo)致臨床抗血小板治療效果不理想，卒中復(fù)發(fā)的風險升高。本研究利用血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)指導(dǎo)卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的選擇，以期有效降低卒中復(fù)發(fā)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2015年12月期間陸軍總醫(yī)院收治的100例新發(fā)缺血性腦卒中患者，按照隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男性35例，女性15例；年齡75～91歲，平均年齡(83.2±3.3)歲；病程3～19 h，平均病程(9.2±1.2)h。對照組中男性33例，女性17例；年齡在76～90歲，平均年齡(82.4±2.8)歲；病程3～20 h，平均病程(11.4±1.2)h。兩組患者在年齡、性別等一般資料上無任何明顯差異，可進行對比分析。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①所有入選患者均經(jīng)頭部CT或MR檢查，符合2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準[2]；②依照急性缺血性腦卒中治療指南，具有抗血小板藥物使用指征；③患者均知情并能配合復(fù)查隨訪工作。

(2)排除標準：①排除短暫性腦缺血發(fā)作的患者；②排除既往患有腦卒中的患者；③排除對阿司匹林及氯吡格雷有禁忌癥的患者，包括對兩種藥物過敏或有胃潰瘍以及出血癥狀的患者；④排除發(fā)病前后抗凝治療的患者；⑤排除肝、腎功能嚴重損傷的患者。

1.3 儀器藥物及檢測方法

(1)采用TEG5000型TEG凝血分析儀(美國血液技術(shù)公司)進行血栓彈力圖檢測。阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字：J20080078)；硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準字：J20080090]。

(2)抽取靜脈血4 ml于肝素管(綠蓋)內(nèi)，靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉管(藍蓋)內(nèi)，30 min內(nèi)送檢。

1.4 藥物治療方法

(1)兩組患者發(fā)病14 d內(nèi)均給予雙抗治療：阿司匹林腸溶片，口服100 mg/次，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片，口服75 mg/次，每日1次；同時給予注射用血塞通、阿托伐他汀鈣片以及腦蛋白水解物注射液等改善血液循環(huán)、調(diào)脂及營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療。其中血塞通靜脈注射400 mg/次，每日1次；阿托伐他汀鈣片口服10～20 mg/次，每晚一次；腦蛋白水解物注射液靜脈注射20 ml/次，每日1次。

(2)對照組治療14 d后改為單抗治療，患者不經(jīng)過TEG檢測，按照隨機數(shù)表法將其分為對照A組和對照B組，每組25例。對照A組長期服用阿司匹林腸溶片，100 mg/次，每日1次；對照B組長期服用硫酸氫氯吡格雷片，75 mg/次，每日1次。

(3)觀察組治療14 d后改為單抗治療，患者在選擇單抗治療藥物前先進行TEG抗血小板藥物檢測，根據(jù)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)抑制率和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率兩項指標，評估個體對兩種抗血小板藥物的療效差異，每例患者選擇較為敏感的一種長期服用。根據(jù)實驗室評價標準，AA誘導(dǎo)的血小板抑制率AA%＜50%為阿司匹林抵抗；50%～75%為起效；＞75%為良好。ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率ADP%＜30%為氯吡格雷抵抗；30%～75%為起效；＞75%為良好[3]。如檢測結(jié)果提示僅一種藥物達到起效標準，則認為對該種藥物敏感。如兩種藥物均達到起效標準或均未達到起效標準，則選擇相對于起效標準高出數(shù)值較多或低于數(shù)值較少的一種視為敏感藥物。將對阿司匹林較敏感的患者分為觀察A組(23例)，長期服用阿司匹林腸溶片；將對硫酸氫氯吡格雷敏感的患者分為觀察B組(27例)，長期服用硫酸氫氯吡格雷片。

1.5 觀察指標

隨訪觀察1年，統(tǒng)計各組患者1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)情況，比較組間復(fù)發(fā)率差別。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，其中計量資料采用均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用(%)表示，組間數(shù)據(jù)比較采用x2檢驗。以P＜0.05為兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組內(nèi)兩種藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的療效比較

在對照組中，1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)例數(shù)：對照A組(阿司匹林治療)4例(占16%)，對照B組(硫酸氫氯吡格雷治療)6例(占24%)。兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.500，P＞0.05)，見表1。

表1 對照A組與對照B組腦卒中復(fù)發(fā)率比較(例)

2.2 觀察組內(nèi)兩種藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的療效比較

在觀察組中，1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)例數(shù)：觀察A組(阿司匹林治療)1例(占4.3%)，觀察B組(硫酸氫氯吡格雷治療)2例(占7.4%)，兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2格理論數(shù)＜5，采取Fisher精確概率法，P=1.000)，見表2。

表2 觀察A組與觀察B組腦卒中復(fù)發(fā)率比較(例)

2.3 觀察組與對照組腦卒中復(fù)發(fā)率比較

觀察組經(jīng)過TEG檢測選擇單抗治療藥物，1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)3例(占6%)，對照組隨機選擇單抗治療藥物，1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)10例(占20%)，兩組腦卒中復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.332，P＜0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組腦卒中復(fù)發(fā)率比較(例)

3 討論

血小板由巨核細胞產(chǎn)生，在止血和血栓形成的過程中起到重要的作用，血小板活化是心腦血管疾病的重要危險因素之一。目前，多項大規(guī)模臨床觀察試驗證實服用抗血小板藥物可有效降低心腦血管事件的復(fù)發(fā)[4]。臨床常用的抗血小板藥物主要為阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯比格雷片，兩種藥物從不同的環(huán)節(jié)起到抗血小板聚集作用。阿司匹林主要通過抑制AA環(huán)氧酶(COX)的活性，阻斷血栓素A2(TXA2)的合成，發(fā)揮抗血小板作用[5]。氯吡格雷屬ADP P2Y12受體拮抗劑，其活性代謝產(chǎn)物可與血小板表面的ADP受體不可逆結(jié)合，從而抑制血小板聚集[6]。在臨床應(yīng)用中，阿司匹林因價格便宜、應(yīng)用于臨床時間較長，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多，得到廣泛的認可[7]。而有研究提出，對于卒中高危人群的抗血小板治療，氯吡格雷較阿司匹林優(yōu)勢更明顯，且對胃腸道粘膜刺激較小，因此得到更多的支持[8]。

然而，在臨床實際當中，一部分患者盡管嚴格按照醫(yī)囑規(guī)律服用抗血小板藥物，仍會發(fā)生缺血性卒中事件，這可能與藥物抵抗有關(guān)。Nidhinandana等[9]報道，給161例缺血性腦卒中患者服用阿司匹林進行卒中二級預(yù)防，1年內(nèi)25例患者再次發(fā)生腦卒中，復(fù)發(fā)率15.5%。氯吡格雷的抗血小板效果也存在著明顯的個體化差異，并且發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型是藥物抵抗的重要因素之一。其中CYP2C19氯吡格雷慢代謝基因型可能減弱氯吡格雷療效[10]。在我國，此種基因突變比例較高，更應(yīng)予以重視[11]。如何有效評估抗血小板治療的個體療效，選擇較敏感的藥物進行卒中二級預(yù)防，從而進一步降低卒中復(fù)發(fā)，已經(jīng)成為當前的研究熱點。

檢測血小板聚集率的方法很多，最早采用的傳統(tǒng)方法為比濁法(turbidmetric platelet aggregometry，TPA)，也是近數(shù)十年以來臨床上最為常用的檢測方法[12]。但該種方法采血量大，結(jié)果存在較大誤差，敏感性及特異性均較差。并且，因檢測過程中去除了血液中的眾多細胞，不能完全反映患者生理狀態(tài)下血小板在血液中的真實狀態(tài)。TEG檢測最早于1980年應(yīng)用于外科輸血監(jiān)測，自2004年后開始用于評估血栓風險、檢測血小板聚集狀況[13]。TEG檢測以全血為標本監(jiān)測整個凝血的全過程，可同時監(jiān)測凝血因子、血小板和纖溶過程等，其操作簡便，能更全面地監(jiān)測患者的整體凝血情況，準確性高，利用電腦軟件可自動生成數(shù)據(jù)及曲線，便于臨床醫(yī)生直觀判斷，近年來逐漸應(yīng)用于抗血小板藥物的療效評估[14]。然而，因TEG在卒中預(yù)防領(lǐng)域應(yīng)用的時間短，且在國內(nèi)尚未完全普及，其與臨床治療的結(jié)合尚未形成統(tǒng)一認識。

本研究針對腦卒中二級預(yù)防患者，利用急性期雙抗治療轉(zhuǎn)為單抗治療的時間點進行TEG檢測，可同時觀察個體對兩種藥物的不同敏感性，針對個體差異，觀察組每例患者選擇較為敏感的藥物長期服用。而對照組采取傳統(tǒng)方法，不經(jīng)TEG檢測，隨機選擇單抗治療藥物。結(jié)果在觀察組的50例患者中，1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)3例，明顯低于對照組中的10例，兩組復(fù)發(fā)率統(tǒng)計學(xué)差異顯著，表明在血栓彈力圖抗血小板藥物檢測結(jié)果的指導(dǎo)下選擇單抗治療藥物更為精確，可進一步降低卒中的復(fù)發(fā)率。同時證明，TEG可真實地反映抗血小板藥物的療效，檢測結(jié)果參考價值大。此外，本研究中對于阿司匹林與氯吡格雷在卒中二級預(yù)防的療效進行了對比，無論采取隨機的方法選藥或經(jīng)過血栓彈力圖檢測后選藥，兩種藥物在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的療效上均無顯著差異，這與既往的臨床研究結(jié)果一致[15]。但因觀察例數(shù)有限，研究的針對性不強，結(jié)果僅供參考。

缺血性腦卒中患者卒中復(fù)發(fā)風險較高，抗血小板治療尤其重要，由于部分患者存在藥物抵抗，卒中預(yù)防的效果有時并不理想。TEG對于缺血性卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的選擇具有重要的指導(dǎo)意義，可有效降低卒中復(fù)發(fā)的風險。但其與臨床治療結(jié)合的標準化方案及遠期效果尚需進一步探討。

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Application of thrombelastogram in choosing antiplatelet drug for patients with cerebral arterial thrombosis/

LIU Ying, DONG Yan-juan, WEI Wei//China Medical Equipment,2017,14(8):95-98.

Objective: To investigate the application value of thromboelastography (TEG) in choosing antiplatelet drug for patients with cerebral arterial thrombosis. Methods: 100 new patients with cerebral arterial thrombosis, who

single antiplatelet therapy after received dual antiplatelet therapy (aspirin and clopidogrel) in acute stage (14d), were randomly divided into observation group (50cases)and control group (50cases). According to different method of choosing drug, patients of control group randomly were implemented different single antiplatelet drug, while patients of observation group received more sensitive antiplatelet drug based on TEG results. The follow-up observation about recurrent situation of cerebral arterial thrombosis for the two groups were carried out in further study. Results: In one year, the recurrence rate of cerebral arterial thrombosis of observation group (6%, 3/50) was significantly lower than that of control group (20%, 10/50) (x2=4.332, P＜0.05). The differences of recurrence rate between different antiplatelet drug in intra-group were not statistically significant. Conclusion: TEG can efficiently evaluate the therapeutic effect of antiplatelet drug, and guide the selection for drug so as to reduce the recurrence rate of cerebral arterial thrombosis.

Thrombelastogram; Cerebral arterial thrombosis; Aspirin; Clopidogrel

Third Department of Cadre Ward, General Hospital of Land Force of PLA, Beijing 100700, China.

1672-8270(2017)08-0095-04

R743.3

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.08.026

2017-04-11

①陸軍總醫(yī)院干三科 北京 100700

②陸軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100700

劉瑩,女,(1976- ),碩士，副主任醫(yī)師。陸軍總醫(yī)院干三科，從事老年神經(jīng)內(nèi)科診療工作。