硒輔助治療Graves病伴輕度突眼的臨床療效

肖新懷，陳澍，蘇麗芳

（廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 1.老年科，2.內分泌科，3.放射科，廣東 廣州 510260）

硒輔助治療Graves病伴輕度突眼的臨床療效

肖新懷1，陳澍2，蘇麗芳3

（廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 1.老年科，2.內分泌科，3.放射科，廣東 廣州 510260）

目的 探討硒聯(lián)合甲巰咪唑對格雷夫斯?。℅raves）病伴輕度突眼患者甲狀腺功能、眼球突出度、甲狀腺自身抗體及細胞因子的作用。方法 選取Graves病伴輕度突眼患者共65例，隨機分為對照組、觀察組。對照組（30例）口服甲巰咪唑15～30 mg/d，觀察組（35例）口服甲巰咪唑15～30 mg/d和硒酵母片100μg，2次/d。分別檢測治療前及治療后6個月血清甲狀腺激素（FT3、FT4）水平、促甲狀腺激素（TSH）水平、眼球突出度變化、甲狀腺自身抗體（TPOAb、TRAb、TGAb、IgG、IgA和IgM）及細胞因子（IL-2、IL-6）水平。結果 治療6個月后，兩組患者FT3、FT4、眼球突出度水平、TGAb、TRAb、IgG及IgA水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。TSH水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組TPOAb、IgM、IL-6水平亦較治療前降低（P＜0.05），但治療后兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。IL-2水平升高（P＜0.05），但治療后兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 硒在Graves病及Graves眼病患者中具有抗炎作用，硒輔助治療Graves病伴輕度突眼具有一定的療效，值得臨床推廣應用。

硒；Graves??；甲狀腺功能；甲狀腺自身抗體；細胞因子

格雷夫斯病（Graves）病及Graves眼病是一種器官特異性疾病，與人體自身免疫及炎癥反應紊亂有關，其發(fā)病機制非常復雜，目前仍未完全闡明。炎癥反應主要體現(xiàn)在機體的氧化與抗氧化過程不平衡，導致活性氧自由基、參與自身免疫反應的細胞因子產生增加，從而參與Graves病及Graves眼病的發(fā)生發(fā)展[1]。有研究表明，微量元素硒是良好的抗氧化劑，可以延緩Graves病和Graves眼病進展，降低疾病的活動性，改善患者的生活質量[2]。但是，目前關于硒輔助治療Graves病和Graves眼病對患者的甲狀腺功能、眼球突出度變化、自身抗體及細胞因子水平變化的報道仍然較少。本研究通過觀察硒輔助治療Graves病伴輕度突眼患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free unbound thyroxine，F(xiàn)T4） 水平、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH水平）、眼球突出度變化、甲狀腺自身抗體（TPOAb、TRAb、TGAb、IgG、IgA和IgM）及細胞因子[白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素 6（interleukin，IL-6）]水平的變化，旨在探討硒輔助治療Graves病伴輕度突眼患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2016年10月本院內分泌科門診收集的Graves病伴輕度突眼患者，Graves病及Graves眼病的診斷參考2007年中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》。排除糖尿病，高血壓及其他免疫性疾病，排除嚴重的心腦血管疾病，肝腎疾病及治療前1個月服用抗氧化劑者。所有患者及家屬均簽署知情同意書。共有65例Graves病伴輕度突眼患者入選，年齡20～55歲，隨機分為兩組。對照組30例。男21例，女9例；年齡（43.0±11.0）歲。觀察組35例。男25例，女10例；年齡（44.6±10.2）歲。兩組性別、年齡、甲狀腺激素水平、TSH水平、眼球突出度、甲狀腺自身抗體水平及細胞因子水平等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組口服甲巰咪唑15～30 mg/d。觀察組在對照組的基礎上加用硒酵母片100 μg，2次/d。兩組治療過程中，均根據(jù)甲狀腺功能適時調整藥物劑量。兩組均連用6個月，觀察療效。

1.3 觀察指標

采用180系列全自動化學發(fā)光免疫分析儀（德國拜耳公司）分別測定Graves病伴輕度突眼患者治療前、治療后 6 個月血清 FT3、FT4、TSH、TGAb 及TRAb水平（相關試劑盒均由拜耳公司配套），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組TPOAb、IL-2及IL-6水平（廣東省廣州華鑫科技有限公司），免疫球蛋白IgG、IgA和IgM采用TECHIICON αA-1000型全自動生化分析儀檢測（試劑盒購置于廣東省廣州華鑫科技有限公司），由眼科醫(yī)生采用眼球突出度測量儀測定患者眼球突出度水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，獨立樣本比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能及眼球突出度的變化

對照組與觀察組在治療前FT3、FT4、TSH及眼球突出度水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療6個月后，兩組患者FT3、FT4及眼球突出度水平均較治療前降低，兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后TSH水平升高（P＜0.05），兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能及眼球突出度的變化 （±s）

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能及眼球突出度的變化 （±s）

組別FT3/（pg/ml）FT4/（pg/ml）TSH/（uIU/ml）眼球突出度/mm治療后對照組 12.84±1.70 3.84±0.98 37.35±1.80 15.86±1.32 0.13±0.08 0.62±0.25 19.78±1.00 17.68±1.09觀察組 13.08±1.71 3.20±0.76 37.58±2.14 14.82±1.70 0.12±0.07 0.97±0.27 19.57±1.28 16.84±1.02 t值 1.256 4.492 1.478 4.536 2.046 4.725 1.664 4.648 P值 0.784 0.045 0.632 0.043 0.263 0.039 0.428 0.042治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前

2.2 兩組患者治療前后TGAb、TRAb及TPOAb水平的變化

對照組與觀察組在治療前 TGAb、TRAb及TPOAb水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療6個月后，兩組患者TGAb、TPOAb及TRAb水平均較治療前降低，兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組TPOAb下降水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后TGAb、TRAb及TPOAb水平變化 （±s）

表2 兩組患者治療前后TGAb、TRAb及TPOAb水平變化 （±s）

組別TGAb/（IU/ml）TRAb/（mIU/L）TPOAb/（IU/ml）治療后對照組 555.43±41.09 371.78±28.39 8.79±0.27 6.68±0.39 233.48±18.52 86.96±34.03觀察組 552.75±40.78 308.53±46.94 8.66±0.35 4.62±0.31 228.59±25.38 78.63±30.73 t值 1.034 5.162 1.245 4.218 1.152 3.636 P值 0.925 0.035 0.778 0.047 0.897 0.058治療前 治療后 治療前 治療后 治療前

2.3 兩組患者治療前后IgG、IgA及IgM水平的變化

兩組在治療前IgG、IgA及IgM水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療6個月后，兩組患者IgG、IgA及IgM水平均較治療前降低，兩組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組IgM下降水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后IgG、IgA及IgM水平變化 （g/L，±s）

表3 兩組患者治療前后IgG、IgA及IgM水平變化 （g/L，±s）

組別IgG IgA IgM/治療后對照組 24.89±3.30 11.30±1.04 2.61±0.23 1.64±0.19 3.67±0.64 1.76±0.43觀察組 24.22±2.14 8.33±0.40 2.51±0.18 1.29±0.19 3.61±0.58 1.73±0.36 t值 1.872 4.025 1.756 4.364 1.348 1.128 P值 0.365 0.048 0.532 0.046 0.712 0.785治療前 治療后 治療前 治療后 治療前

2.4 兩組患者治療前后IL-2、IL-6水平的變化

兩組在治療前IL-2、IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療6個月后，兩組患者IL-2的水平較治療前升高（P＜0.05），觀察組升高水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；IL-6的水平較治療前下降（P＜0.05），觀察組下降的水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后IL-2、IL-6水平變化 （ng/L，±s）

表4 兩組患者治療前后IL-2、IL-6水平變化 （ng/L，±s）

組別IL-2IL-6治療后對照組 135.08±26.97 215.69±30.43 324.95±43.84 239.66±36.46觀察組 129.86±30.36 208.47±28.73 320.73±40.87 241.57±35.68 t值 2.234 2.147 2.352 1.984 P值 0.248 0.256 0.197 0.363治療前 治療后 治療前

3 討論

Graves病是一種與遺傳、免疫、感染及環(huán)境因素相關的自身免疫性疾病，發(fā)病機制復雜，與Graves眼病同屬于器官特異性自身免疫性疾病，大約25%～50%的Graves病患者伴有不同程度的Graves眼病，雙眼受累多見[3]。明確其發(fā)病機制并提出新的治療方向對指導臨床治療非常有意義。硒元素作為一種微量元素在治療大骨節(jié)病、克山病等疾病中發(fā)揮著重要作用，補硒治療可以有效預防和延緩這些疾病的進展。而近年來，硒元素在Graves病及Graves眼病中的作用機制成為該領域的研究熱點。微量元素硒在體內主要是作為硒代半胱氨酸的構成成分整合到硒蛋白中發(fā)揮作用。體內主要的硒蛋白有谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還原蛋白還原酶等。在Graves病及Graves眼病患者中，過氧化氫和脂質過氧化物生成增多，谷胱甘肽過氧化物酶可催化過氧化氫和脂質過氧化物的還原，從而保護細胞免受氧化損傷，該酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒認為是一種抗氧化劑[4]。Duntas的研究發(fā)現(xiàn)，硒還可與機體的抗甲狀腺藥物發(fā)揮協(xié)同作用，減少Graves病及Graves眼病患者促炎細胞因子的產生，降低機體的自身免疫反應程度，從而延緩疾病的進展[2]。本研究觀察硒聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病伴輕度突眼患者6個月后血清FT3、FT4和TSH水平及突眼度變化，研究發(fā)現(xiàn)對照組和觀察組的FT3、FT4水平及突眼度均較治療前降低，而TSH水平較治療前升高，且兩組間治療后的FT3、FT4水平及突眼度相比差異有統(tǒng)計學意義，觀察組下降更明顯，兩組間治療后的TSH水平比較差異有統(tǒng)計學意義，觀察組升高更明顯。表明補硒治療對甲狀腺激素水平的變化及輕度Graves眼病病情的發(fā)展確有影響，可使甲狀腺功能更快的恢復至正常，并能延緩Graves眼病的發(fā)展，這與MARCOCCI等的研究結果是一致的[5]。

Graves病及Graves眼病作為自身免疫性疾病，其相關的自身抗體主要包括與Graves病發(fā)病密切相關的抗體如TGAb、TRAb及TPOAb及多種自身抗體如IgG、IgA及IgM，該抗體共同參與Graves病及Graves眼病的病理過程[6]。高濃度的甲狀腺自身抗體易導致Graves病的復發(fā)及Graves眼病病情的進展。多項研究報道，補硒治療能降低患者血清TGAb、TRAb、TPOAb、IgG、IgA 及 IgM 水平[7-9]。本研究觀察對照組和觀察患者治療6個月后上述抗體水平的變化。結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的抗體水平較治療前均下降，而對于 TGAb、TRAb、IgG 及 IgA，觀察組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義，提示硒元素在Graves病伴輕度突眼患者中發(fā)揮著免疫調節(jié)作用，與以往研究結果一致[9-10]。然而服硒治療6個月后血清TPOAb、IgM水平降低值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能與隨訪時間短、樣本量小有關。以往亦有研究發(fā)現(xiàn)硒對血清TPOAb水平的影響與其基線水平有關，基線TPOAb水平越高，硒對其降低效果越顯著，而對低水平的TPOAb降低差異無統(tǒng)計學意義[11-12]。

細胞因子IL-2和IL-6在Graves病的發(fā)病中同樣起著重要作用。硒可抑制Graves病及Graves眼病患者的細胞因子過程，可改善輕度GO患者的生活質量、減少眼部受累、并延緩其病程[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月后，兩組的IL-2水平均升高，而IL-6水平降低，這與鄒建文等[14]研究一致。但觀察者治療后IL-2的升高水平及IL-6的下降水平與對照組水平差異沒有統(tǒng)計學意義?？赡茉蚴牵孩偌谞钕俳M織有高度濃縮硒的作用，所以甲狀腺缺硒并不明顯，短期內可能對Graves病的免疫緩解不明顯，需要進一步延長觀察時間。②由于納入病例較少，可能影響觀察結果，有待進一步擴大樣本量。

綜上所述，硒在Graves病及Graves眼病患者中具有抗炎作用，但其確切機制仍未完全闡明，需要進一步深入研究。盡管如此，其與抗甲狀腺藥物及免疫調節(jié)劑可以發(fā)揮協(xié)同作用，是治療甲狀腺疾病新的策略。值得臨床推廣應用。

[1]DETORAKIS E T,HANIOTIS V,MAVRIKAKIS I,et al.Idiopathic sclerosing orbitalinflammation and active Graves'or bitopathy[J].Ophthalmic Plastic&Reconstructive Surgery,2014,30(1):77-79.

[2]DUNTAS L H.The evolving role of selenium in the treatment of graves'disease and ophthalmopathy[J].JThyroid Res,2012,2012(6):736161.

[3]葛均波,徐永健.內科學[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:685-692.

[4]施秉銀.硒對甲狀腺影響的探索與發(fā)現(xiàn)[J].中華內分泌代謝雜志,2016,32(1):4-5.

[5]MARCOCCI C,KAHALY G J,KRASSAS G E,et al.Selenium and the course of mild Graves'orbitopathy[J].New England Journal of Medicine,2011,364(20):1920-1931.

[6]van ZEIJL C J,FLIERS E,van KOPPEN C J,et al.Thyrotropin receptor-stimulating Graves' disease immunoglobulins induce hyaluronan synthesis by differentiated orbital fibroblasts from patients with Graves'ophthalmopathy not only via cyclic adenosine monophosphate signaling pathways[J].Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association,2011,21(2):169-176.

[7]朱翠顏,王筱菁,鄧承宗.硒對彌漫性毒性甲狀腺腫自身免疫抗體的影響[J].吉林醫(yī)學,2013,34(16):3147-3148.

[8]姜云生.硒酵母治療橋本病100例分析[J].吉林醫(yī)學,2014,35(11):2303-2304.

[9]龔敏,王愛華.硒酵母聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病合并甲亢的臨床研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2015,22(2):130-132.

[10]吳素琴,鄒耀武.硒酵母片聯(lián)合右歸丸、左甲狀腺素鈉治療原發(fā)性甲狀腺功能減退癥60例療效觀察[J].河北中醫(yī),2012,34(8):1177-1180.

[11]王俊芳,張薇,李京麗,等.硒對Graves'病患者血清TPOAb、TGAb水平的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2013,11(4):502-503.

[12]KARANIKAS G,SCHUETZ M,KONTUR S,et al.No immunological benefit of selenium in consecutive patients with autoimmune thyroiditis[J].Thyroid,2008,18(1):7-12.

[13]CORRALES J J,ORFAO A,LOPEZ A,et al.Analysis of IL-2 and IL-6 binding to peripheral blood lymphocytes in Graves disease:relationship with disease activity[J].Cytometry,1997,30(3):118-123.

[14]鄒建文,李衛(wèi)國.Graves'病患者血清IFN-γ、IL-2及IL-6的動態(tài)觀察[J].放射免疫學雜志,2006,19(3):183-185.

Clinical observation of selenium adjuvant therapy for Graves disease with mild exophthalmos

Xin-huai Xiao1,Shu Chen2,Li-fang Su3
(1.Department of Geriatrics;2.Department of Endocrinology;3.Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong 510260,China)

ObjectiveTo observe the effect of selenium combined with methimazole on thyroid function,exophthalmos,thyroid autoantibodies and cytokines in Graves disease with mild exophthalmos.MethodsA number of 65 cases of Graves disease with mild exophthalmos were randomly divided into two groups:control group,observation group.The control group (n=30)were

methimazole (15-30 mg/d)and the observation group(n=35)with methimazole(15-30 mg/d)and selenium yeast(200 μg/d).The levels of FT3,FT4,TSH,exophthalmos,TGAb,TRAb,TPOAb,IgG,IgA,IgM and cytokines IL-2 and IL-6 were tested before and 6 monthsaftertreatment.ResultsAfter6 monthsoftreatment,the levelsofFT3,FT4,exophthalmos,TGAb,TRAb,IgG,IgA in two groups all decreased(P＜0.05),the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05).The levels of TSH both increased (P＜0.05),the difference between two groups were statistically significant(P＜0.05).The levels of TPOAb,IgM and IL-6 in two groups were lower than those before treatment (P＜0.05),but there was no significant difference between two groups(P＞0.05).IL-2 were both increased (P＜0.05),but there was no significant difference between two groups (P＞0.05).Conclusions Selenium has anti-inflammatory effects in patients with Graves and Graves eye disease.Adjuvant therapy with selenium in Graves disease with mild exophthalmos has definite efficacy,which worths clinical application.

selenium;Graves disease;thyroid function;thyroid autoantibodies;cytokines

R581.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.11.019

1005-8982（2017）11-0091-04

2017-01-23