黃芪多糖防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床觀察

孔嘉欣+蘇旭春++戴詩蕾++鄧粵敏++程玲++宋璟

[摘要] 目的 探討黃芪多糖防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床效果。 方法 選取2013年9月～2016年3月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診治療的乳腺癌或惡性淋巴瘤患者80例，依據(jù)隨機數(shù)表法將其隨機分為防治組和常規(guī)組，每組40例。常規(guī)組患者給予常規(guī)治蒽環(huán)類藥物[乳腺癌：環(huán)磷酰胺（CTX）+表阿霉素（EPI）/吡柔比星（THP）+氟尿嘧啶（5-FU），惡性淋巴瘤：CTX+EPI/THP+長春地辛（VDS）+潑尼松]和1.0 g磷酸肌酸鈉+100 mL生理鹽水的靜脈滴注治療，防治組患者在此基礎(chǔ)上加用250 mg黃芪多糖+500 mL生理鹽水的靜脈滴注治療。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿B型腦鈉肽（BNP）、一氧化氮（NO）水平、血小板α-顆粒膜蛋白（GMP-140），通過常規(guī)心電圖檢測左心室射血分數(shù)（LVEF），采用Kamofsky評分法（KPS）評估生活質(zhì)量，隨訪6個月。 結(jié)果 防治組和常規(guī)組患者治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；防治組患者血漿BNP、GMP-140水平明顯低于常規(guī)組，血漿NO和LVEF水平明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；防治組患者治療后3、6個月KPS評分明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 黃芪多糖治療可有效減少蒽環(huán)類藥物治療患者的心臟毒性，有利于提高患者的生活質(zhì)量，且對治療效果無不良影響。

[關(guān)鍵詞] 黃芪多糖；蒽環(huán)類藥物；心臟毒性；生活質(zhì)量；療效

[中圖分類號] R969.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（b）-0136-04

Clinical observation of astragalus polysaccharide in preventing the cardiotoxicity of anthracyclines

KONG Jiaxin1 SU Xuchun1 DAI Shilei1 DENG Yuemin2 CHENG Ling1 SONG Jing1

1.Department of Integrated Chinese and Western Medicine， Cancer Center of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Cancer Center of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of astragalus polysaccharide in preventing the cardiotoxicity of anthracyclines. Methods Eighty patients diagnosed as breast cancer or malignant lymphoma in Cancer Center of Guangzhou Medical University from September 2013 to March 2016 were selected and randomly divided into prevention group and conventional group according to random number table method， with 40 cases in each group. The conventional group was given regular anthracyclines drugs [breast cancer： Cyclophosphamide （CTX） + Epirubicin （EPI） / Theprubicin （THP） + Fluorouracil （5-FU）， malignant lymphoma： CTX+EPI/THP， Vindesine （VDS）+Prednisone] and 1.0 g sodium phosphocreatine+100 mL normal saline， intravenous drip， on basis of which， the prevention group was added with 250 mg astragalus polysaccharides+500 mL normal saline， intravenous drip. The levels of plasma B-type brain natriuretic peptide （BNP）， nitric oxide （NO）， platelet alpha granule membrane protein （GMP-140） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The left ventricular ejection fraction （LVEF） was detected by ECG. The quality of life was assessed by Kamofsky performance status （KPS）， followed up for 6 months. Results The effective rate between prevention group and conventional group had no statistically significant difference （P > 0.05）. The levels of plasma BNP， GMP-140 in prevention group were significantly lower than those of conventional group， the levels of plasma NO and LVEF were higher than those of conventional group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The KPS scores of prevention group after treatment for 3， 6 months were significantly higher than those of conventional group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Astragalus polysaccharides can effectively reduce the cardiac toxicity induced by anthracycline， which is helpful to improve the quality of life， and it has no side effects on the curative effect.

[Key words] Astragalus polysaccharide； Anthracyclines； Cardiotoxicity； Quality of life； Curative effect

蒽環(huán)類藥物是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種的化療藥物，具有良好的抗腫瘤作用，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療可用于治療乳腺癌或惡性淋巴瘤等，而由于其存在較為明顯的心臟毒性，不利于患者耐受，故臨床上需同時應(yīng)用心臟保護劑，如磷酸肌酸鈉等，以確?；颊叩陌踩?，但仍有部分患者未能有效保護心功能而影響其化療期間的生活質(zhì)量[1-2]。有研究表明，黃芪多糖是臨床上常用的中醫(yī)藥藥物，具有補氣固表、養(yǎng)心通脈、托毒排膿之功，可有效保護心血管內(nèi)皮細胞，有利于改善機體的心功能[3-4]。對此，本研究通過給予患者黃芪多糖治療，探討其對防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性和改善患者生活質(zhì)量的作用，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月～2016年3月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診治療的乳腺癌或惡性淋巴瘤患者80例，依據(jù)隨機數(shù)表法將其隨機分為防治組和常規(guī)組，每組40例。防治組男14例，女26例；乳腺癌19例，惡性淋巴瘤21例；年齡26～64歲，平均（46.84±11.55）歲；最大瘤體直徑1.5～4.4 cm，平均（2.30±1.05）cm。常規(guī)組男16例，女24例；乳腺癌20例，惡性淋巴瘤20例；年齡24～63歲，平均（46.16±11.28）歲；最大瘤體直徑1.6～4.5 cm，平均（2.34±1.08）cm。兩組患者性別、癌癥類別、年齡、最大瘤體直徑等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批且通過。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①經(jīng)臨床癥狀、病史、超聲、實驗室等檢查證實為乳腺癌或惡性淋巴瘤[5-6]；②預(yù)計生存期>6個月或KPS評分>60分者；③患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：①伴有心、肝、腎等重要器官原發(fā)性嚴重性疾??；②有精神病病史；③拒絕或中途退出本研究者。

1.3 方法

常規(guī)組患者給予常規(guī)蒽環(huán)類藥物治療，其中乳腺癌者為常規(guī)CAF方案，即環(huán)磷酰胺（CTX）+表阿霉素（EPI）/吡柔比星（THP）+氟尿嘧啶（5-FU），惡性淋巴瘤者為常規(guī)CHOP方案，即CTX+EPI/THP+長春地辛（VDS）+潑尼松，每3周1次，EPI累積劑量<1000 mg/m2，同時給予1.0 g磷酸肌酸鈉+100 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)7 d，共持續(xù)4個化療周期；防治組患者在此基礎(chǔ)上加用250 mg黃芪多糖（天津賽諾制藥有限公司，生產(chǎn)批號160101）+500 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)7 d，共持續(xù)4個化療周期。

1.4 觀察指標及療效判定標準

所有患者均通過電話、復(fù)診等方式隨訪6個月，于治療前后抽取早晨靜脈血4 mL置入無菌抗凝試管中，常規(guī)分離血清（離心半徑8 cm，3500 r/min，10 min）后采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血漿B型腦鈉肽（BNP）、一氧化氮（NO）水平、血小板α-顆粒膜蛋白（GMP-140）水平，試劑盒均購自上海拜力生物科技有限公司，并通過常規(guī)心電圖檢測左心室射血分數(shù)（LVEF），同時于治療前和治療后3、6個月采用Kamofsky評分法（KPS）評估生活質(zhì)量，統(tǒng)計分析所有患者治療效果、治療前后血漿BNP、NO和LVEF水平及治療前和治療后3、6個月的生活質(zhì)量，其中療效評估依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標準[7]，瘤體消失且持續(xù)時間>1個月為完全緩解（CR），瘤體2個月最大相互垂直的直徑乘積（DD2）縮小>50%為部分緩解（PR），瘤體2個月DD2縮小<50%或增大<25%且持續(xù)時間>1個月為穩(wěn)定（SD），2個月DD2增大>25%為惡化（PD），治療有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；KPS評分法[8]總分為100分，得分越高表示生活質(zhì)量越良好：100分為生活正常，90分為有輕微癥狀但生活尚正常，80分為有一定癥狀但生活基本正常，70分為生活可自理或不能正常生活，60分為大多數(shù)自理但需照顧，50分為部分自理、生活需照顧，40分為需特殊照顧，30分為完全不能自理，20分為病危，10分為重危，0分為死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，重復(fù)測量的計量資料行方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

防治組和常規(guī)組患者治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血漿BNP、NO、GMP-140和LVEF水平比較

治療前，兩組患者血漿BNP、NO、GMP-140和LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組血漿BNP、NO水平均明顯高于治療前，GMP-140和LVEF水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。但防治組治療后血漿BNP、GMP-140水平明顯低于常規(guī)組，血漿NO和LVEF水平明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后各時段KPS評分比較

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后3、6個月KPS評分均明顯高于治療前，且防治組治療后3、6個月KPS評分明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

蒽環(huán)類藥物是一類具有良好的抗腫瘤作用的化療藥物，已被廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌或惡性淋巴瘤等惡性腫瘤的一線治療中，且具有良好的治療效果，但其主要副作用是心臟毒性，呈進展性及不可逆性，故如何有效保護患者化療期間的心臟功能具有重要的臨床意義[9-11]。有研究顯示，磷酸肌酸鈉是臨床上常用的心肌保護劑之一，具有清除自由基和抗氧化的作用，且其作為心肌化學(xué)能量儲備可通過調(diào)節(jié)ATP的再合成而改善心肌收縮的能量代謝，從而保護機體的心肌功能[12-14]。研究表明[15-17]，黃芪多糖是一種由黃芪的干燥根經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，具有良好的清除氧自由基及抗氧化作用，可有效保護機體的心血管內(nèi)皮細胞，有利于減少心肌缺血所引起的心臟的氧化應(yīng)激損傷，從而改善機體的心功能。而BNP是一種主要由心臟分泌的神經(jīng)肽類激素，在心肌受損時可被大量合成和分泌并釋放至血漿中，NO則是機體內(nèi)一種信使分子，具有降低血小板活性、凝集和向血管內(nèi)皮黏附的作用，故二者水平變化可有效反映心臟的功能狀態(tài)；GMP-140是機體內(nèi)常見的膜蛋白之一，具有介導(dǎo)白細胞和內(nèi)皮細胞起始黏附、血小板與多種白細胞結(jié)合等作用，其水平可有效反映機體的血流狀態(tài)[18-21]。

本研究通過給予患者黃芪多糖聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療，發(fā)現(xiàn)防治組患者血漿BNP、GMP-140水平明顯低于常規(guī)組，血漿NO和LVEF水平明顯高于常規(guī)組，提示黃芪多糖治療可有效減少患者的心臟毒性，這可能是由于在磷酸肌酸鈉治療中，其可通過調(diào)節(jié)ATP的再合成而為受損心肌細胞提供能源物質(zhì)，進而促進紅細胞向組織輸入更充足的氧而增加細胞膜的穩(wěn)定性以對抗化療藥物的毒性損傷，且通過清除自由基和抗氧化作用而有效保護心肌細胞，從而發(fā)揮減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的作用。而在本研究加用黃芪多糖治療后，可能由于其良好的清除氧自由基及抗氧化作用，可進一步清除心臟內(nèi)的氧自由基，并提高心肌細胞的抗氧化能力，進而對抗氧化損傷和保護血管內(nèi)皮細胞的功能，表現(xiàn)為血漿BNP、GMP-140水平下降，且可能通過提高NO及NO合酶活力，使心臟內(nèi)NO水平上升，有利于通過NO作用于血管平滑肌細胞而改善血管內(nèi)皮功能，使心血管可維持良好的舒張狀態(tài)，有利于改善血流狀態(tài)和心肌細胞缺血缺氧狀態(tài)，從而減少蒽環(huán)類藥物治療患者的心臟毒性。同時，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療有效率基本相同，表明該療法對治療效果無不良影響，提示其具有良好的可行性。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)防治組患者治療后3、6個月KPS評分明顯高于常規(guī)組，提示黃芪多糖治療可有效提高患者的生活質(zhì)量，這可能是由于該療法有效提高了化療期間對患者心臟功能的保護作用，有利于使患者免受蒽環(huán)類藥物心臟毒性所引起的不耐受，進而使患者可更好地完成化療，并減少藥物副作用對日常生活的不良影響，從而達到提高患者生活質(zhì)量的目的。

綜上所述，黃芪多糖治療可有效減少蒽環(huán)類藥物治療患者的心臟毒性，有利于提高患者的生活質(zhì)量，且對治療效果無不良影響，值得臨床進一步推廣。

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（收稿日期：2017-03-08 本文編輯：張瑜杰）