血清胱抑素C對腎功能正常的NSTE—ACS患者危險(xiǎn)分層的評估價(jià)值

陳超++徐通達(dá)

[摘要] 目的 探討血清胱抑素C（CysC）水平對腎功能正常的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者危險(xiǎn)分層的評估價(jià)值。 方法 選取2015年1月～2016年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈造影確診為NSTE-ACS的患者280例為實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)冠狀動脈造影排除NSTE-ACS的患者40例為對照組。根據(jù)全球急性冠脈事件注冊（GRACE）評分將實(shí)驗(yàn)組分為低危組（≤108分，47例）、中危組（109～140分，106例）、高危組（>140分，127例）；探究CysC水平在不同組間的差異及與GRACE評分的相關(guān)性，探討GRACE評分的獨(dú)立影響因素，受試者工作曲線（ROC）分析CysC對高危NSTE-ACS的預(yù)測價(jià)值。Logistic多因素回歸分析高危NSTE-ACS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組CysC水平明顯高于對照組（P < 0.05）；CysC水平與GRACE評分呈正相關(guān)（r = 0.561，P < 0.05）；CysC是GRACE評分及高危風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素（P < 0.05），ROC分析示：AUC為0.788，P < 0.05，最佳界點(diǎn)值為0.94，靈敏度為77%，特異度為72%。 結(jié)論 腎功能正常的NSTE-ACS患者血清CysC水平與其危險(xiǎn)分層密切相關(guān)，是其危險(xiǎn)分層及高危風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子。

[關(guān)鍵詞] 非ST段抬高型急性冠脈綜合征；全球急性冠脈事件注冊；胱抑素C；冠狀動脈造影

[中圖分類號] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（b）-0070-05

Estimated value of serum cystatin C for the risk stratification of non ST-elevation acute coronary syndrome patients with normal renal function

CHEN Chao XU Tongda

Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Xuzhou 221002， China

[Abstract] Objective To explore the estimated value of serum cystatin C （CysC） for the risk stratification of non ST-elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS） patients with normal renal function. Methods Two hundred and eighty patients diagnosed as NSTE-ACS by coronary angiography in Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2015 to December 2016 were selected as experimental group， 40 healthy subjects without NSTE-ACS diagnosed by coronary angiography were selected as control group. According to the scores of global registry of acute coronary events （GRACE）， the experimental group was further divided into low risk group （≤108 points， 47 cases）， moderate risk group （109-140 points， 106 cases） and high risk group （>140 points， 127 cases）. The differences of CysC between different groups and the correlation with GRACE score were explored， the independent predictive factors of GRACE scores were investigated， the estimated value of CysC for high risk of NSTE-ACS was analyzed by receiver operating characteristics （ROC）， the independent predictive factors of high risk of NSTE-ACS were analyzed by Logistic multivariate regression analysis. Results The levels of CysC in experimental group were significantly higher than those of control group （P < 0.05）. The levels of CysC were positively correlated with GRACE scores （r = 0.561， P < 0.05）. The CysC is an independent predictive factor of GRACE score and high risk of NSTE-ACS （P < 0.05）. The ROC curve analysis showed that AUC was 0.788， P < 0.05， the best cut-off point was 0.94， the sensitivity was 77%， the specificity was 72%. Conclusion The levels of CysC in NSTE-ACS patients with normal renal function are closely related to its risk stratification， which is the independent predictive factor of risk stratification and high risk of NSTE-ACS.

[Key words] Non ST-elevation acute coronary syndrome； Global registry of acute coronary events； Cystatin C； Coronary angiography

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）是由于冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂引發(fā)血栓形成，使管腔部分或?yàn)l臨完全堵塞而造成急性或亞急性心肌缺血的一組臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)、預(yù)后及治療策略差異明顯[1]。故在患者入院早期進(jìn)行快速有效的危險(xiǎn)分層并識別高?；颊?，對治療決策的正確選擇有重要意義。全球急性冠脈事件注冊（GRACE）評分是目前用于NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層的重要工具之一，隨著研究不斷深入發(fā)現(xiàn)其也存在危險(xiǎn)因素涉及不全現(xiàn)象。近年來胱抑素C（CysC）被證明與心血管事件的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[2-3]。本研究旨在探討腎功能正常的NSTE-ACS患者血清CysC水平是否在早期危險(xiǎn)分層及高危風(fēng)險(xiǎn)判斷方面對GRACE評分有增補(bǔ)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科擬診NSTE-ACS住院患者320例，均行冠狀動脈造影（CAG）檢查，經(jīng)CAG證實(shí)NSTE-ACS患者280例，全部納入實(shí)驗(yàn)組，其中男150例，女130例，年齡39～81歲，平均（66.25±8.19）歲。根據(jù)入院GRACE評分，將其分為低危組（≤108分，47例）、中危組（109～140分，106例）、高危組（>140分，127例）。實(shí)驗(yàn)組成員均接受相同的冠心病標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，其余經(jīng)CAG檢查排除NSTE-ACS者40例為對照組，男22例，女18例，年齡37～84歲，平均（66.59±8.16）歲。所有入選對象均排除急慢性感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、急性腦血管意外、近6個月內(nèi)手術(shù)及創(chuàng)傷、近2周內(nèi)使用抗凝藥物者、肝腎疾病和其他臟器功能不全[腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2），血清肌酐（Scr）≥132.6 μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥正常上限3倍以上]、肺栓塞及靜脈血栓栓塞、入院前長期服用影響血尿酸（UA）水平的藥物、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)或冠狀動脈旁路移植（CABG）術(shù)后等。

1.2 方法

1.2.1 血清標(biāo)本采集 所有患者入院后在抗凝及靜脈溶栓之前抽外周靜脈血，使用SysmexCA-7000全自動凝血分析儀測定血漿D-二聚體（D-Di）水平；入院后次日清晨空腹（禁食12 h）采取肘靜脈血，利用OLYMPUS AU2700自動生化儀檢測包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、腦鈉肽、電解質(zhì)等生化指標(biāo)。

1.2.2 CAG方法及評價(jià) 患者均采用改良Seldinger法經(jīng)橈動脈或股動脈穿刺行CAG，造影結(jié)果由至少兩位具有造影資質(zhì)且經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任及以上級別的醫(yī)師目測法給出相應(yīng)血管的狹窄程度。冠狀動脈狹窄以左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈及相應(yīng)的主要分支血管有任何一支或以上狹窄≥50%即可診斷為冠心病。

1.2.3 GRACE評分的計(jì)算及危險(xiǎn)分層 通過對實(shí)驗(yàn)組患者年齡、心率、肌酐、收縮壓、Killip 分級、血清心肌標(biāo)志物、心電圖ST段變化、心臟停搏發(fā)生情況8個危險(xiǎn)因素進(jìn)行量化和評分[4]，從而計(jì)算出實(shí)驗(yàn)組患者的入院GRACE評分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，各組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，繼之以LSD-t檢驗(yàn)，多個樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采Pearson及Spearman相關(guān)分析，多因素變量分析采用多元線性回歸分析及Logistic多因素回歸分析，應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）分析診斷價(jià)值及界值。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各指標(biāo)水平的組間比較

實(shí)驗(yàn)組和對照組年齡、性別、冠心病早發(fā)家族史、總膽固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、載脂蛋白A1（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a[LP（a）]、Scr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），兩組合并高血壓病、合并糖尿病、吸煙史、體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（GLU）、UA、CysC、D-Di水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。高危組和中危組CysC水平均高于低危組，且高危組CysC水平顯著高于中危組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），低、中、高危3個組間Scr和eGFR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 各指標(biāo)與NSTE-ACS危險(xiǎn)分層的單因素及多因素相關(guān)性分析

GRACE評分與患者的年齡、高血壓病史、糖尿病病史、BMI、CHOL、LDL、TG、ApoB、GLU、UA、CysC、D-Di水平成正相關(guān)（r = 0.680、0.425、0.479、0.125、0.439、0.413、0.285、0.442、0.259、0.484、0.561、0.388，均P < 0.05），與HDL呈負(fù)相關(guān)（r = -0.441，P < 0.05），與性別、吸煙史、早發(fā)冠心病家族史、ApoA1、LP（a）、Scr、eGFR無明顯相關(guān)性（P > 0.05）。見圖1。篩選出以上單因素相關(guān)分析P < 0.05的指標(biāo)作為自變量，以GRACE評分作為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析示：對NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值的為年齡、高血壓病史、糖尿病病史、CHOL、CysC（P < 0.05）。見表2。

2.3 ROC分析CysC水平對NSTE-ACS高?；颊叩念A(yù)測價(jià)值及最佳界值

以GRACE評分是否大于140為界，CysC的ROC曲線下面積為0.788，最佳界點(diǎn)值為0.94，所對應(yīng)的靈敏度為77%，特異度為72%，AUC 95%可信區(qū)間為0.732～0.844，P < 0.05。見圖2。

注：GRACE：全球急性冠脈事件注冊；CHOL：總膽固醇；CysC：胱抑素C

2.4 NSTE-ACS高危風(fēng)險(xiǎn)的Logistic多因素回歸分析

篩選出以上單因素相關(guān)分析P < 0.05的危險(xiǎn)因素作為自變量，以GRACE評分是否大于140分為因變量，進(jìn)行二分類Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示對NSTE-ACS高危風(fēng)險(xiǎn)有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值的為年齡、高血壓病史、糖尿病病史、CysC（P < 0.05）。見表3。

3 討論

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由有核細(xì)胞分泌并存在于各種組織的有核細(xì)胞漿和體液中。研究表明血液中CysC幾乎完全通過腎小球?yàn)V過來消除，且濃度不受年齡、性別或攝入蛋白質(zhì)的影響，能敏感地反映早期腎功能不全[5]。近年來發(fā)現(xiàn)CysC水平也是預(yù)測心血管事件的一個新興指標(biāo)[6]，能較好地預(yù)測冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，并且獨(dú)立于腎功能之外[7-8]。

本研究基本排除了腎功能不全及各組腎功能差異對CysC水平造成的影響。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組CysC水平顯著高于對照組（P < 0.05），這與之前眾多研究結(jié)論相一致[6-9]。CysC濃度在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的病理生理過程中隨著組織蛋白酶升高而升高，從而維持細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡狀態(tài)[9]。粥樣硬化斑塊的易損性與ACS的發(fā)生密切相關(guān)，不穩(wěn)定斑塊薄的纖維帽主要成分是細(xì)胞外基質(zhì)，因此CysC對組織蛋白酶的抑制作用有利于使斑塊趨于穩(wěn)定。一旦組織蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞作用超出CysC的保護(hù)作用，終將引起斑塊的不穩(wěn)定甚至破裂，從而發(fā)生ACS。近期國內(nèi)外一些研究通過血管內(nèi)超聲對ACS罪犯血管病變部位進(jìn)行影像定量分析，證實(shí)CysC水平是NSTE-ACS斑塊易損性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.01），能夠預(yù)測不穩(wěn)定斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。

最新研究表明，對于高危NSTE-ACS患者應(yīng)首選介入治療并能從中明顯獲益[13]，因此NSTE-ACS患者入院后快速有效地進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對指導(dǎo)醫(yī)師采取正確治療決策有重要意義。本研究顯示，高危NSTE-ACS患者血清CysC水平顯著升高，并且CysC與GRACE評分呈正相關(guān)，這表明CysC水平對NSTE-ACS患者的危險(xiǎn)分層具有一定價(jià)值，說明其水平越高，患者院內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)就越大，預(yù)后也越差。進(jìn)一步通過多元線性回歸分析，在排除種種因素的相互干擾后證明CysC水平與GRACE評分獨(dú)立相關(guān)（β = 0.057，P < 0.05），是NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層的獨(dú)立預(yù)測因子，這與Vieira等[14]和Flores-Blanco等[15]的研究結(jié)論相一致。Lee等[16]和Luo等[17]的臨床薈萃分析及研究也均顯示CysC水平對急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)程度及üü預(yù)后有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。

國外研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC>0.84 mg/L的STE-ACS患者院內(nèi)心源性休克或死亡的風(fēng)險(xiǎn)將升高5倍[18]，并且可作為NSTE-ACS患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[19]。ESC指南還曾推薦將CysC用于預(yù)測心肌梗死的發(fā)生以及NSTE-ACS患者的遠(yuǎn)期病死率[20]。那么通過CysC水平對早期高危NSTE-ACS患者的判斷究竟以什么值來界定呢？本研究通過ROC曲線分析顯示CysC曲線下面積為0.788，最佳界值為0.94 mg/L，相應(yīng)靈敏度為77%，特異度為72%（P < 0.05），這提示CysC水平對NSTE-ACS早期高危患者的診斷具有較高的準(zhǔn)確度，對于NSTE-ACS患者的危險(xiǎn)分層具有獨(dú)特的預(yù)測價(jià)值。最后通過二分類Logistic多元回歸分析證實(shí)CysC水平是判斷高危NSTE-ACS患者的獨(dú)立預(yù)測因子，這在GRACE評分的基礎(chǔ)上又為臨床醫(yī)師對NSTE-ACS早期高危風(fēng)險(xiǎn)評估提供了一項(xiàng)重要依據(jù)。

綜上所述，血清CysC水平可作為腎功能正常的NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層及高危風(fēng)險(xiǎn)判斷的獨(dú)立預(yù)測因子，結(jié)合GRACE評分能更加全面地指導(dǎo)臨床醫(yī)師對NSTE-ACS患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層并采取正確的治療決策，從而獲得最佳治療效果。

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（收稿日期：2017-03-21 本文編輯：張瑜杰）