高熒++苗久旺

摘要：肝癌的發(fā)病率和死亡率較高，且患者預(yù)后較差。姜黃素類化合物是從中藥姜科植物或姜黃中提取的多酚類物質(zhì)，可選擇性的作用于肝癌細(xì)胞。近年來，有關(guān)姜黃素化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的研究日漸增多。通過綜述近年來姜黃素類化合物抗肝癌作用及其機(jī)制，為相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：姜黃素；肝癌；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）08-0084-03

肝癌對(duì)人類生存健康具有嚴(yán)重威脅，其發(fā)病率和死亡率均居于前列，超過半數(shù)的肝癌死亡例發(fā)生于我國，患者預(yù)后較差，5年觀察生存率僅為89%[1]。姜黃素類化合物為從中藥姜科植物或香料姜黃中提取的一類多酚類物質(zhì)，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素等，藥理作用廣泛，如抗炎、抗氧化和抗腫瘤等作用[2]。由于姜黃素類化合物對(duì)正常肝細(xì)胞的毒副作用小，能選擇性的作用于肝癌HepG2，SMMC7721，BEL7402，Huh7等細(xì)胞[3]，使得該類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的研究成為熱點(diǎn)。本文就近年來姜黃素類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為姜黃素類抗肝癌研究提供參考。

1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種受相關(guān)酶或基因調(diào)控的高度有序化主動(dòng)死亡過程，包括線粒體、死亡受體兩種經(jīng)典途徑。姜黃素可使線粒體膜上抑凋亡蛋白Bcl-2，Survivin，TCTP，Mcl-1或促凋亡蛋白Bax等失平衡，進(jìn)而降低線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素c等釋放，引起Caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)或直接作用于核內(nèi)DNA，誘發(fā)肝癌細(xì)胞經(jīng)線粒體凋亡。細(xì)胞內(nèi)活性氧或游離鈣的增加為細(xì)胞凋亡的起因之一。姜黃素可刺激肝癌細(xì)胞活性氧增加或游離鈣大量釋放，使線粒體膜電位下降釋放凋亡相關(guān)因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。survivin基因在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)被抑制，導(dǎo)致姜黃素類藥物治療效果下降，其原因與調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)有關(guān)[5]。

細(xì)胞表面的死亡受體屬于腫瘤壞死因子超家族，主要有TNFR1，F(xiàn)as，DR3，DR4，DR5，DR6，NGFR等。死亡受體與配體結(jié)合，通過死亡結(jié)構(gòu)域激活caspase 8繼而直接或間接激活caspase 3引起細(xì)胞凋亡發(fā)生[6]。Huh7細(xì)胞經(jīng)姜黃素處理后，可引起Fas和FasL的表達(dá)快速顯著增加，使caspase 3活化及PARP切割[7]。

2調(diào)控細(xì)胞周期

細(xì)胞周期由細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitors，CKIs）共同調(diào)控，姜黃素可抑制肝癌細(xì)周期進(jìn)程，涉及上調(diào)p21Waf1/Cip1等CKIs蛋白，抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）活性和表達(dá)，起抗腫瘤作用[8]。

3抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移

細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）為具有多種功能的粘附因子，細(xì)胞粘附因子的過度表達(dá)可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲。姜黃素可下調(diào)肝癌細(xì)胞中的粘附因子ICAM-1，VCAM-1的表達(dá)水平[9]，抑制肝癌細(xì)胞中MMP-2，MMP-9的蛋白表達(dá)[10]來抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。

4提高細(xì)胞自噬水平

細(xì)胞自噬作為一種防御機(jī)制，可清理受損的線粒體和過氧化物酶體，維持細(xì)胞正常功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。自噬進(jìn)程中自噬體的形成由自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene，ATG）介導(dǎo)，且ATG可介導(dǎo)微管蛋白LC3-I向LC3-II轉(zhuǎn)化[11]。姜黃素可以上調(diào)微管蛋白LC3的表達(dá)以及LC3-II/LC-3I比值，在自噬體的成熟及與溶酶體融合的進(jìn)程中起重要作用，可增加自噬通量及自噬活性，最終使自噬體數(shù)量增加[12]。

5抑制腫瘤血管的生成

腫瘤細(xì)胞的快速生長依賴于血管的形成，新生血管為腫瘤細(xì)胞提供生長所需的養(yǎng)分，微血管有利于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，抑制VEGF的表達(dá)，可起到抗癌作用。姜黃素可通過下調(diào)肝癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成[13]。

6改變腫瘤生長的微環(huán)境

生長迅速的腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境缺氧，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)基因表達(dá)來適應(yīng)缺氧環(huán)境，如產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1），維持腫瘤細(xì)胞氧平衡。HIF-1基因有α和β兩個(gè)亞基，其中HIF-1α基因高水平表達(dá)，與腫瘤的進(jìn)展程度正相關(guān)[14]。姜黃素則可顯著降低肝癌細(xì)胞中HIF-1α蛋白表達(dá)水平，從而抑制由缺氧導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為[15]。

7抑制端粒酶的活性

抑制肝癌細(xì)胞的無限增殖和分化，可作為惡性腫瘤的治療方法之一。端粒酶是一種維持細(xì)胞分裂增殖的合成酶，端粒酶的活性在正常細(xì)胞中表現(xiàn)抑制，在惡性腫瘤細(xì)胞中激活，是惡性腫瘤無限分裂增殖的原因之一[16]。姜黃素可抑制肝癌細(xì)胞端粒酶hTERT-mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低端粒酶的活性[17]。[JP]

8調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路

細(xì)胞內(nèi)存在多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路具有調(diào)控細(xì)胞增殖分化等生理功能，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路，具有抑制腫瘤增殖分化，促進(jìn)腫瘤凋亡的作用。姜黃素可調(diào)節(jié)多條腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括激活A(yù)MPK[18]信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制p38[10]，p-ERK1/2[19]，wnt[20]，Notch1[21]，PI3K/AKT以及STAT3[22]信號(hào)傳導(dǎo)通路，活化后的核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是細(xì)胞中重要的信號(hào)傳導(dǎo)因子，參與細(xì)胞生長分化等多種生理功能，姜黃素亦可以抑制信號(hào)傳導(dǎo)因子NF-κB[23]的活性，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

9逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的多藥耐藥性

肝癌多藥耐藥性是患者化療差或者無效的原因之一，姜黃素類可逆轉(zhuǎn)部分化療藥物的耐藥性。姜黃素可逆轉(zhuǎn)對(duì)Bel7402/5-FU細(xì)胞的耐藥性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，機(jī)制可能是降低耐藥蛋白MRP1，LRP，P170的表達(dá)及上調(diào)PDCD5的表達(dá)[24]，還可下調(diào)P-糖蛋白和熱休克蛋白70逆轉(zhuǎn)耐熱HepG2細(xì)胞的阿霉素耐受性[25]。

綜上所述，姜黃素類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的作用具有靶點(diǎn)性，涉及多重機(jī)制，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、阻斷細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路等。此外，還有學(xué)者從蛋白質(zhì)組學(xué)整體角度研究姜黃素對(duì)肝癌細(xì)胞的作用[26]，對(duì)于藥理作用復(fù)雜的中藥抗腫瘤研究更具優(yōu)勢。隨著研究者對(duì)姜黃素類藥物的研究探索，姜黃素類藥物作為抗癌藥物，有較好的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]鄭榮壽，左婷婷，曾紅梅，等中國肝癌死亡狀況與生存分析[J].中華腫瘤雜志，2015，37（9）：697-702

[2]Sharma R A，Gescher A J，Steward W PCurcumin：The story so far[J].European Journal of Cancer，2005，41（13）：1955-1968

[3]Anand P，Sundaram C，Jhurani S，et alCurcumin and cancer：Anold-age“disease with anage-old”solution[J].Cancer Letters，2008，267（1）：133-164

[4]Wang W-H，Chiang I-T，Ding K，et alCurcumin-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma J5 cells：Critical role of Ca2+-dependent pathway[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2012，2012：1-7

[5]Hung C-S，Liu H-H，Huang M-T，et alKnockdown survivin expression reduces the efficacy of curcumin treatment in hepatocellular carcinoma cells[J].Annals of Surgical Oncology，2012，19（11）：3547-3555

[6]Ge Z-C，Sanders A J，Ye L，et alAberrant expression and function of death receptor-3 and death decoy receptor-3 in human cancer（Review）[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2011，2（2）：167-172

[7]Wang W-Z，Li L，Liu M-Y，et alCurcumin induces FasL-related apoptosis through p38 activation in human hepatocellular carcinoma Huh7 cells[J].Life Sciences，2013，92（6-7）：352-358

[8]呂必華，張玲，朱長才，等姜黃素抑制HepG2細(xì)胞HDAC1活性及促進(jìn)P21WAF1/CIP1表達(dá)的研究[J].中國中藥雜志，2007，32（19）：2051-2055

[9]Madan B，Ghosh BDiferuloylmethane inhibits neutrophil infiltration and improves survival of mice in high-dose endotoxin shock[J].Shock（Augusta，Ga），2003，19（1）：91-96

[10]Zhang K，Rui X，Yan XCurcumin inhibits the proliferation and invasiveness of MHCC97-H cells via p38 signaling pathway[J].Drug Development Research，2014，75（7）：463-468

[11]Mizushima NAutophagy：process and function[J].Genes & Development，2007，21（22）：2861-2873

[12]Tork O M，Khaleel E F，Abdelmaqsoud O MAltered cell to cell communication，autophagy and mitochondrial dysfunction in a model of hepatocellular carcinoma：Potential protective effects of curcumin and stem cell therapy[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2016，16（18）：8271-8279

[13]Yoysungnoen P，Wirachwong P，Bhattarakosol P，et alEffects of curcumin on tumor angiogenesis and biomarkers，COX-2 and VEGF，in hepatocellular carcinoma cell-implanted nude mice[J].Clinical Hemorheology & Microcirculation，2006，34（1-2）：109-155

[14]Hgg M，Wennstrm SActivation of hypoxia-induced transcription in normoxia[J].Experimental Cell Research，2005，306（1）：180-191

[15]Duan W，Chang Y，Li R，et alCurcumin inhibits hypoxia inducible factor-1α-induced epithelial-mesenchymal transition in HepG2 hepatocellular carcinoma cells[J].Molecular Medicine Reports，2014，10（5）：2505-2510

[16]Kim N W，Piatyszek M A，Prowse K R，et alSpecific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer[J].Science，1994，266（5193）：2011-2015

[FL）][SD1，1][FQ（19*2。175mm，X，DY-W][SQ+1mm][CD=175mm]

[17]周鴻科，楊冬華，湯紹輝，等姜黃素改變端粒酶活性對(duì)肝癌細(xì)胞體外增殖的影響（英文）[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16（23）：3525-3528+3533

[18]Zhang Y-J，Xiang H，Liu J-S，et alStudy on the mechanism of AMPK signaling pathway and its effect on apoptosis of human hepatocellular carcinoma SMMC-7721 cells by curcumin[J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2017，21（5）：1144-1150

[19]Pornphrom Y C，Wirachwong P，Suksamrarn A，et alDownregulation of p-ERK1/2 and p-AKT expression by curcumin and tetrahydrocurcumin in hepatocellular carcinoma-induced tumors in nude mice[J].Asian Biomedicine，2011，5（3）：345-352

[20]Xu MCurcumin suppresses proliferation and induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells via the wnt signaling pathway[J].International Journal of Oncology，2013，43（6）：1951-1959

[21]Li N，Wentworth L，Chen H，et alDown-regulation of Notch1 signaling inhibits tumor growth in human hepatocellular carcinoma[J].American Journal of Translational Research，2009，1（4）：358-366

[22]Chiablaem K，Lirdprapamongkol K，Keeratichamroen S，et alCurcumin suppresses vasculogenic mimicry capacity of hepatocellular carcinoma cells through STAT3 and PI3K/AKT inhibition[J].Anticancer Research，2014，34（4）：1857-1864

[23]Marquardt J U，Gomez-Quiroz L，Arreguin Camacho L O，et alCurcumin effectively inhibits oncogenic NF-κB signaling and restrains stemness features in liver cancer[J].Journal of Hepatology，2015，63（3）：661-669

[24]曹仕瓊，李萍，尹太勇，等姜黃素對(duì)人肝癌耐藥細(xì)胞株Bel7402/5-FU多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用[J].世界華人消化雜志，2012，20（2）：135-139

[25]秦春宏，李永國，吳江，等姜黃素通過下調(diào)P-糖蛋白和熱休克蛋白70逆轉(zhuǎn)耐熱肝癌細(xì)胞的阿霉素耐受性（英文）[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2012，39（2）：151-160