中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比對(duì)胰腺癌患者預(yù)后判斷的價(jià)值

譚 悅，周麗娜，唐 敏，金 俊，李 平，王李強(qiáng)，陳敏斌*

（昆山市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215300）

·論 著·

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比對(duì)胰腺癌患者預(yù)后判斷的價(jià)值

譚 悅，周麗娜，唐 敏，金 俊，李 平，王李強(qiáng)，陳敏斌*

（昆山市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215300）

目的 探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法 回顧性分析2010年6月～2016年1月昆山市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的91例胰腺癌患者的臨床資料，根據(jù)血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值NLR，將42例NLR≤3的患者列為低NLR組；49例NLR＞3的患者列為高NLR組，比較兩組患者的臨床病理特征和總生存時(shí)間。結(jié)果 91例病患中，低NLR組病患確診時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有22例（52.3%），高NLR組病患確診時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有37例（75.5%）。在治療過程中，低NLR組有26例（61.9%）接受手術(shù)治療，高NLR組有11例（22.4%）接受了手術(shù)治療，高NLR組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于低NLR組，可手術(shù)切除的例數(shù)明顯少于低NLR組，兩組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，低NLR組患者的總生存時(shí)間亦顯著高于高NLR 組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 NLR與胰腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

胰腺癌，中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，預(yù)后

胰腺癌是惡性程度極高的一種消化系統(tǒng)腫瘤，胰腺癌在我國的發(fā)病率居惡性腫瘤的第7位，病死率在所有惡性腫瘤中占據(jù)第6位，且仍在不斷上升[1]。胰腺癌缺乏特異性癥狀，早期診斷較為困難，約3/4的胰腺癌確診時(shí)已屬晚期，預(yù)后差。因而，胰腺癌確切預(yù)后指標(biāo)的找尋成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，炎癥促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，持續(xù)的炎癥反應(yīng)可削弱機(jī)體的適應(yīng)性，降低機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，這些都利于腫瘤的發(fā)展及擴(kuò)散[2]。由此，越來越多的學(xué)者認(rèn)為可以將代表機(jī)體免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)的循環(huán)標(biāo)記物作為腫瘤患者預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素和療效判斷的依據(jù)。外周血的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，已被非常廣泛用于癌癥患者的預(yù)后預(yù)測研究。已有研究表明，外周血的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（NLR），血小板和淋巴細(xì)胞比值（PLR）在卵巢癌，乳腺癌，惡性間皮瘤和軟組織肉瘤等腫瘤中具有良好的預(yù)后價(jià)值[3-5]。但是國內(nèi)關(guān)于NLR在胰腺癌中預(yù)后價(jià)值的研究很少，在本文中，我們分析探索了NLR在胰腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出昆山市第一人民醫(yī)院于2010年6月至2016年1月腫瘤科收治的胰腺癌患者共91例，其中男51例，女40例，年齡30～91歲，平均年齡為（64.6±11.2）歲。腫瘤的病理分期采取美國聯(lián)合腫瘤委員會(huì)（AJCC）第7版的病理分期，其中Ⅰ-Ⅱ期的患者有15例，Ⅲ-Ⅳ期患者有76例。在治療過程中接受手術(shù)者為37例，未接受手術(shù)者為54；治療過程中接受化療者53例；未接受化療者為38例。

1.2 病理入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧分析昆山市第一人民醫(yī)院于2010年6月～2016年1月收治的胰腺癌患者，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)，并有完整病例資料的患者共91例，對(duì)這些患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

入組標(biāo)準(zhǔn)：于2010年6月至2016年1月昆山市第一人民醫(yī)院收治的，經(jīng)臨床、病理診斷為胰腺癌的患者。無感染癥狀，無凝血功能障礙，無相關(guān)血液系統(tǒng)疾病，確診1月內(nèi)有完整的血常規(guī)資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)腫瘤、嚴(yán)重的臟器功能衰竭影響預(yù)后的，合并血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病影響血常規(guī)結(jié)果的，病例資料不完整的患者。

1.3 方法

收集患者的基本信息、臨床及組織病理診斷資料，檢測確診1月內(nèi)血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，以NLR中位數(shù)3為界，將入組的患者分為兩組，NLR≤3為低NLR組，共42（例），NLR＞3為高NLR組，共49（例）。專門的研究者對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，并定期復(fù)查，采取信件及電話等聯(lián)系方式進(jìn)行隨訪，并記錄患者的生存時(shí)間，即確診日期到末次隨訪和死亡時(shí)間或隨訪數(shù)據(jù)庫截止的時(shí)間。所有患者的末次隨訪時(shí)間為2017年1月。以上隨訪信息可靠。隨訪時(shí)間為8～81個(gè)月，平均隨訪時(shí)間38.2個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件，NLR與病例資料的關(guān)系采用x2檢驗(yàn)，采用Chi-squared檢驗(yàn)比較高NLR和低NLR組間的差異，總生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算。采用Cox模型比例風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，并對(duì)每個(gè)影響高NLR 的變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線狀態(tài)

91例胰腺癌患者中，低NLR組42（例），高NLR組49（例）。對(duì)兩組患者的性別比例，年齡分布，臨床分期，確診時(shí)有無伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療過程中是否接受手術(shù)、是否接受化療等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中確診時(shí)有無伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及治療過程中是否接受手術(shù)這兩項(xiàng)指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余各項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（P＜0.05）。見表1。

表1 一般資料對(duì)比

2.2 總生存時(shí)間的單因素、多因素分析情況

通過對(duì)總生存時(shí)間的單因素、多因素分析表明，低NLR組患者的總生存時(shí)間是顯著高于高NLR組的總體生存時(shí)間，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具有高NLR和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未行手術(shù)的患者的預(yù)后差，并且將可能影響患者預(yù)后的因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，手術(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、NLR均是影響胰腺癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素。見表2。

表2 總生存時(shí)間的單因素、多因素分析情況

2.3 NLR與總生存時(shí)間分析

高NLR組（NLR＞3，49例）和低NLR組（NLR≤3，42例）生存分析采用Kaplan-Meier法。兩組患者的總生存時(shí)間，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的預(yù)后不僅受腫瘤的病理、分期、分化程度影響，還與宿主自身因素有關(guān)[7]。早在1863年，Rudolf Virchow就提出炎癥和腫瘤存在因果關(guān)系的假說，其臨床證據(jù)主要來源于對(duì)流行病學(xué)的研究，通過抑制患者的癌前病變或腫瘤易感者的慢性炎癥，可降低癌癥發(fā)病和（或）復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。自此，炎癥反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系越來越多的受到人們重視。炎癥與腫瘤之間相輔相成，炎癥反應(yīng)形成了腫瘤發(fā)生的微環(huán)境，同時(shí)，腫瘤亦促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展[9]。中性粒細(xì)胞釋放的活性反應(yīng)性氧物質(zhì)可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞的DNA發(fā)生氧化損傷，反復(fù)的損傷、修復(fù)可促發(fā)基因組不穩(wěn)定[10]，另外，釋放的一氧化氮（NO）和精氨酸等炎癥因子可抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造了條件[11]。炎癥細(xì)胞又可通過上調(diào)細(xì)胞因子、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成等，形成利于腫瘤生長的微環(huán)境，調(diào)節(jié)腫瘤生長、增殖、分化和轉(zhuǎn)移[12]。已有多項(xiàng)臨床研究表明，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞浸潤的數(shù)量與預(yù)后成負(fù)相關(guān)，浸潤的中性粒細(xì)胞數(shù)量越多患者預(yù)后越差[13]。由此，我們可以通過檢測循環(huán)血液中一些過高表達(dá)的炎癥蛋白、炎癥細(xì)胞、炎癥細(xì)胞比率，如CRP（C反應(yīng)蛋白）、NLR（中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率）、PLR（血小板淋巴細(xì)胞比率），來評(píng)估全身炎癥情況。利用這些指標(biāo)的變化對(duì)腫瘤的預(yù)后起到預(yù)測作用。

NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)的比值，是重要的炎癥指標(biāo)之一，在一定程度上反映機(jī)體促腫瘤的炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫狀態(tài)的關(guān)系，其穩(wěn)定性較高，即使改變了影響白細(xì)胞亞型的生理、病理及物理因素，NLR仍能保持穩(wěn)定。因此，它對(duì)腫瘤預(yù)后的預(yù)測優(yōu)于其他白細(xì)胞參數(shù)，而且NLR檢測血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)在臨床中應(yīng)用普遍，且操作相對(duì)方便、經(jīng)濟(jì)、易于被廣大患者所接受，也比較容易獲取，在臨床中的特異度和靈敏度也很高。目前NLR已被證實(shí)與多種實(shí)體性惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[3-5]。其中朱邵華等人的研究中顯示，NLR對(duì)于評(píng)估晚期胃癌患者的預(yù)后有重要的臨床價(jià)值[14]。劉海亮等人的研究也顯示，術(shù)前NLR對(duì)于結(jié)、直腸癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值[15]。王心悅等研究發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后也有重要預(yù)測作用[16]。近年來，外周血NLR與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系也受到了關(guān)注。諸多研究中NLR臨界值的選擇不盡相同，從2～5均有提及，這可能與研究對(duì)象的人種、樣本數(shù)、治療方式及研究終點(diǎn)等的差異有關(guān)。本研究借鑒以往研究結(jié)果[6]，將患者確診1月內(nèi)的NLR以3為臨界值，并把NLR≤3定義為低NLR組，NLR＞3定義為高NLR組。結(jié)果顯示，高NLR組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于低NLR組，高NLR組可手術(shù)切除的例數(shù)明顯少于低NLR組，兩者之間均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。同時(shí)，低NLR組患者的總生存時(shí)間明顯高于高NLR組的那部分患者，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。另外，本研究也發(fā)現(xiàn)，治療過程中接受手術(shù)患者的總生存時(shí)間高于未接受手術(shù)的那部分患者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而確診時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間明顯低于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，年齡、性別、分期、化療與否，無論在單因素、多因素分析中都未對(duì)總生存時(shí)間產(chǎn)生影響。其中分期是作為評(píng)估腫瘤病情的重要標(biāo)準(zhǔn)，但在本研究中未顯示對(duì)總體生存時(shí)間有影響，原因可能與胰腺癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)大多已屬中晚期，此次回顧性分析中，Ⅲ-Ⅳ期的患者達(dá)76人，占總病例數(shù)的83.5%，Ⅰ-Ⅱ期的患者僅為15人，占總病例數(shù)的16.5%。兩組樣本量相差較大，且Ⅰ-Ⅱ期患者的樣本量過小，抽樣誤差相對(duì)較大，故可能會(huì)影響到最終結(jié)果。

綜上所述，在本研究中，胰腺癌患者確診1月內(nèi)的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率（NLR），確診時(shí)是否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療過程中是否接受手術(shù)，均是胰腺癌患者總生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素，對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后有著明確的預(yù)測作用。特別是NLR，在臨床應(yīng)用中非常廣泛，可反復(fù)檢測，簡便、經(jīng)濟(jì)，在本研究中亦已證實(shí)可作為胰腺癌患者的預(yù)后因素，可為胰腺癌患者的個(gè)體化治療方案提供參考意見。但本研究也存在不足之處，本研究為回顧性分析、樣本量偏小，作為評(píng)估胰腺癌患者腫瘤情況“金標(biāo)準(zhǔn)”的TNM分期，并未出現(xiàn)預(yù)想中的“陽性結(jié)論”，故本研究結(jié)論尚需大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。

圖1 胰腺癌患者確診1月內(nèi)不同NLR水平對(duì)總生存時(shí)間的影響

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本文編輯：吳玲麗

The prognostic value of neutrophils and lymphocytes in patients with pancreatic cancer

TAN Yue, ZHOU Li-na, TANG Min, JIN Jun, LI Ping,WANG Li-qiang, CHEN Min-bin
(Department of Oncology, The First People's Hospital of Kunshan City, Jiangsu Suzhou 215300, China)

Objective To investigate the prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in patients with pancreatic cancer.Methods The clinical data of 91 patients with pancreatic cancer who were enrolled in the Department of Oncology in Kunshan No.1 People's Hospital from June 2010 to January 2016 were retrospectively analyzed.The neutrophils and lymphocytes were calculated according to the blood cell count.49 patients with NLR＞3 were classified as low NLR group and 49 patients with NLR＞3 were classified as high NLR group.The clinical and pathological characteristics and overall survival time of the two groups were compared.Results Of the 91 patients,22 patients (52.3%) had distant metastasis in the low NLR group and 37 (75.5%) were diagnosed in the high NLR group.In the course of treatment,26 cases (61.9%) of the low NLR group underwent surgery.11 cases (22.4%) of the high NLR group underwent surgical treatment.The number of distant metastases in the high NLR group was significantly higher than that in the low NLR group,The number of resectable cases was significantly lower than that of the low NLR group,and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05).At the same time,the overall survival time of patients with low NLR group was significantly higher than that of high NLR group,the difference was statistically significant (P＜0.01).Conclusion NLR is closely related to the prognosis of pancreatic cancer patients,and can be used as an independent prognostic index for pancreatic cancer patients.

Pancreatic cancer; Neutrophils; Lymphocytes; Prognosis

R551.3

B

ISSN.2095-8242.2017.32.6139.04

昆山市社會(huì)發(fā)展科技項(xiàng)目（KS1528）

陳敏斌