鈥激光聯(lián)合光動力治療頭面部難治性基底細胞癌和鱗狀細胞癌療效評價

劉盛秀 沈頌科 陳 靜 邢林生

·論著·

鈥激光聯(lián)合光動力治療頭面部難治性基底細胞癌和鱗狀細胞癌療效評價

劉盛秀 沈頌科 陳 靜 邢林生

目的：評價鈥激光聯(lián)合光動力治療19例基底細胞癌(BCC)及7例頭面部鱗狀細胞癌(SCC)的臨床療效。方法：首先采用鈥激光對病變組織進行消融，再使用光動力進行聯(lián)合治療，隨訪12～18個月。結(jié)果：10例皮損完全消退(BCC8例、SCC2例)；9例(BCC6例、SCC3例)皮損縮小≥50% ；復(fù)發(fā)6例(BCC4例、SCC2例)，總有效率73.08%。結(jié)論：鈥激光聯(lián)合光動力治療頭面部BCC和SCC有效。

基底細胞癌； 鱗狀細胞癌； 激光； 光動力； 5-氨基酮戊酸

鈥激光(Holmium laser)具有強大的組織消融能力[1]。利用鈥激光將隆起性腫瘤組織清除，然后再使用光敏劑進行封包，這樣殘余腫瘤細胞能更好地吸收光敏劑，這種方式處理后進行的光動力治療(photodynamic therapy，PDT)可以更好的消除殘存的腫瘤細胞。光動力療法是一種聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及相應(yīng)光源，通過光動力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織的新治療技術(shù)，是繼手術(shù)、放療、化療及免疫治療等腫瘤傳統(tǒng)療法之后，正在研究發(fā)展的一種新療法。表皮常見惡性腫瘤包括：基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、鮑溫病等。目前常規(guī)治療對瘤體巨大、多發(fā)、部位特殊的難治性表皮腫瘤效果較差，且治療后對患者美容影響顯著[2]。

本研究對頭面部難治性的BCC和SCC應(yīng)用鈥激光聯(lián)合光動力進行治療，以期提高此類表皮腫瘤臨床療效，同時改善常規(guī)手術(shù)方法對美容的負面影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 26例患者來自2013年6月至2015年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科門診就診病人，經(jīng)組織病理確診為BCC或SCC。其中BCC 19例，SCC 7例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年紀(jì)大、體質(zhì)差，不能勝任常規(guī)手術(shù)的患者；②瘤體大于3 cm，或者泛發(fā)，皮損數(shù)目超過3個以上；③結(jié)節(jié)性或隆起型皮損；④部位特殊如面部、頭皮、眼瞼、鼻腔周圍等，拒絕常規(guī)手術(shù)和冷凍等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；②光敏史；③皮損單個，且皮損直徑小于3 cm，易于手術(shù)切除者。

1.2 試劑和儀器 光敏劑由上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的5-氨基酮戊酸(ALA)，規(guī)格為118 mg/瓶，避光保存。使用時現(xiàn)場配備。光源采用艾拉光動力激光治療儀(ALA-PDT)，波長635 nm，輸出功率0～300 mW連續(xù)可調(diào)，功率密度0～381.97 mW/cm2。鈥激光由安徽合肥安恒光電有限公司生產(chǎn)，波長2.1 μm，輸出功率0.5～10 W。鈥激光的工作遞質(zhì)為鈥-釔-鋁石榴石(Holmium Yttrium-Aluminum-Garnet, Ho:YAG)，是利用氪閃爍光源激活嵌在釔-鋁石榴石晶體上的稀有元素鈥而產(chǎn)生的脈沖式近紅外線激光，因此鈥激光是屬于YAG脈沖式激光。

1.3 治療方法 按常規(guī)激光治療操作步驟進行，按常規(guī)光動力步驟和規(guī)范進行光動力治療學(xué)的操作。

1.3.1 激光治療操作 (a)與患者及家屬術(shù)前談話，告知激光手術(shù)的可能風(fēng)險及術(shù)后注意事項，使患者的期望值達到合理水平，患者術(shù)前簽署知情同意書；(b)按常規(guī)進行術(shù)前準(zhǔn)備，根據(jù)需要清潔手術(shù)區(qū)、常規(guī)消毒，必要時給予局部麻醉和表面麻醉，麻醉劑的使用應(yīng)遵循安全、規(guī)范的原則；(c)根據(jù)對患者的診斷，選擇合適的治療參數(shù)，根據(jù)皮損情況，選擇輸出功率1.0～2.5 W。

麻醉滿意后，首先采用鈥激光對腫瘤組織進行消融，作用光纖距離瘤體組織10 mm左右開始消融，也可把光纖直接插入瘤體組織中進行消融，邊消融組織，邊使用紗布清除消融的壞死組織，直至瘤體組織完全被清除或清除滿意后，再仔細清查殘留的基底面是否清晰可見。鈥激光的清除范圍包括外觀正常的皮膚組織，約5～8 mm范圍內(nèi)。治療時對周圍正常皮膚予以妥善保護，工作人員應(yīng)佩戴護目鏡保護眼睛。

1.3.2 光動力治療學(xué)操作 鈥激光清除皮損后，局部避光敷貼20% ALA 3～4 h后用KDL-300型光動力(PDT)治療系統(tǒng), 輸出功率>130 mW，局部照射30分鐘，照射時能量密度90～120 mW/cm2。根據(jù)照射時患者疼痛程度，調(diào)節(jié)照射能量參數(shù)。每10～14天照射1次，連續(xù)照射3～5次，照射結(jié)束后，局部外涂抗生素防止感染，1周內(nèi)避免強光及暴曬。

治療結(jié)束后，予以局部濕敷，保持創(chuàng)面清潔，口服抗生素5～7天；根據(jù)創(chuàng)面恢復(fù)情況，決定是否再次使用鈥激光治療，在鈥激光治療結(jié)束后再次按照上述方案進行光動力治療；如果局部創(chuàng)面組織再生長或異物殘留，可以清洗后再次采用光動力治療。隨訪中確定是否再次進行鈥激光聯(lián)合光動力治療，或單獨采用光動力治療，最后一次治療后隨訪6～18個月對治療結(jié)果進行療效判斷或安全性評價。每次隨訪時觀察皮損恢復(fù)情況，并記錄復(fù)發(fā)及局部不良反應(yīng)情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用Dougherty報道的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全反應(yīng)(CR)為病變消失,僅留色素沉著或色素減退,組織學(xué)檢查無原有病理改變；部分反應(yīng)(PR)為皮損縮小50%及以上；無效(NR)為皮損縮小50%以下或無改變。

1.5 隨訪 所有患者療程結(jié)束1個月后隨訪，對皮損形態(tài)、顏色、面積大小進行評估并判斷療效；隨訪3個月后取原皮損處組織病理活檢判定療效；此后每2～3個月隨訪一次，共隨訪12～18個月。完全反應(yīng)(CR)為病變消失,僅留色素沉著或色素減退。完全緩解肉眼觀表現(xiàn)為病灶消失，局部殘留淺表疤痕形成及色素改變，原病灶周圍皮膚組織正常；部分緩解為皮損縮小≥50%；無效為皮損縮小<50%或無明顯變化。復(fù)發(fā)為在原消失皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 共26例患者資料完整，男11例、女15例；其中BCC 19例、SCC 7例；年齡42～89歲；病史0.5～3年；瘤體最大者位于頭皮部位，約4 cm×5 cm；26例患者中皮損單個者23例，皮損多發(fā)者3例，其中1例頭皮BCC患者皮損數(shù)達5枚，最大者達3 cm×4 cm；瘤體大部分隆起于皮膚或頭皮表面，部分瘤體表面潰瘍形成，其中5例伴感染，有惡臭。

2.2 臨床療效 見圖1，2。19例BCC完全緩解8例、部分緩解6例、復(fù)發(fā)4例、1例在經(jīng)過3次治療皮損緩解改用手術(shù)治療；7例SCC完全緩解2例、部分緩解3例、復(fù)發(fā)2例。26例患者中，完全緩解10例(BCC 8例、SCC 2例)，部分緩解9例(BCC 6例、SCC 3例)，總有效率73.08%。

a右面部皮損治療前;b接受鈥激光治療1次+ALA-PDT治療2次后圖1 面部基底細胞癌患者

a左面部皮損治療前;b接受鈥激光治療1次+ALA-PDT治療3次后圖2 面部基底細胞癌患者

2.3 不良反應(yīng) 所有患者在鈥激光和光動力治療過程中均有不同程度的疼痛不適，但是均能接受治療；8例BCC和2例SCC患者經(jīng)過鈥激光聯(lián)合光動力治療后，均對遺留的疤痕和局部色素改變能夠完全接受。

3 討論

發(fā)生于頭面部的皮膚腫瘤，如BCC、SCC比較常見，易被患者忽視錯過早期治療機會，多數(shù)患者在確診后首先考慮手術(shù)切除?？墒桥R床上常見這些部位的BCC或SCC病史比較長，腫瘤體積較大，特別是位于頭面部位，手術(shù)切除難度較大，或者擔(dān)心切除后對容貌影響比較明顯，或者位于眼瞼等特殊部位，因此一直以來人們不斷尋找非手術(shù)治療方法。光動力技術(shù)已經(jīng)在皮膚性病科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用二十余年[4]，早期主要用來治療尖銳濕疣，目前還被用來治療皮膚腫瘤和痤瘡等疾病。無論是BCC，還是SCC等，早期皮損較小、較表淺時，可以通過光動力治療獲得滿意療效，但是發(fā)生于頭面部的皮膚腫瘤通常呈現(xiàn)隆起性損害，或皮損較大，光敏劑難以滲透到更深部位，作用光的穿透深度也因作用光譜波長的限制，使光動力效果較差，只能對淺表的損害發(fā)揮療效[5]。為解決這些難題，很多學(xué)者在增加光敏劑的滲透深度方面進行了研究，如王佩茹等[6]使用梅花針作用于皮損，再使用光動力治療，從而使光線性角化病、BCC和SCC的預(yù)后發(fā)生改善；還有很多學(xué)者使用點陣激光對發(fā)生于面部的扁平疣進行預(yù)處理，再使用光動力進行治療獲得滿意效果。Gao等[7]曾經(jīng)使用超脈沖二氧化碳激光或點陣激光對面部扁平疣進行預(yù)處理，再使用光動力進行治療，也取得了滿意效果。這些改進的方法在遇到腫瘤體積比較大的時候，仍難以奏效。更多學(xué)者還是建議能夠手術(shù)切除的腫瘤，盡量手術(shù)切除，切除不掉或不能徹底切除的非黑素性皮膚腫瘤，可以采取包括光動力等綜合方法進行治療[8]

鈥激光在本科已經(jīng)應(yīng)用10年余[9]，該激光因為強大的消融組織能力和止血能力，被廣泛應(yīng)用于尖銳濕疣的治療中，特別是對巨大型尖銳濕疣和發(fā)生于腔道內(nèi)的尖銳濕疣有很好的治療效果。鈥激光強大的消融組織能力和光動力技術(shù)結(jié)合治療巨大型尖銳濕疣也取得了很好療效[10]。

鈥激光聯(lián)合光動力治療頭面部BCC、SCC其優(yōu)點在于：我們利用鈥激光對發(fā)生于頭面部的隆起性腫瘤組織預(yù)先進行處理，主要是逐層消融，把隆起性組織逐步清理掉，然后再使用光敏劑進行封包，這樣光敏劑可以很好地被殘余腫瘤細胞吸收，這種方式處理后進行的光動力治療可以很好的消除殘存腫瘤細胞。

與SCC相比較，BCC治療效果相對較好[11]，本研究中，鈥激光預(yù)處理后的BCC和SCC，使用ALA外涂封包3～4小時后再使用635 nm紅光照射30分鐘，每次間隔2周，依據(jù)皮損恢復(fù)情況決定是否再次治療。對部分淺表性BCC也可以考慮首先用鈥激光預(yù)處理，使用較小的功率破壞腫瘤淺層，人為地改變腫瘤表面完整性，便于ALA更好的被腫瘤細胞吸收。結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例(占42.11%)BCC 經(jīng)過3～5次鈥激光-光動力治療，均獲得不同程度的緩解，部分患者經(jīng)過長達0.5～3年隨訪，僅1例在治療6次后仍無改善，遂放棄治療。

有研究顯示光動力治療SCC效果明顯[12，13]，但本研究顯示SCC的治療效果并不特別理想。很多患者雖然經(jīng)過鈥激光-光動力處理后，皮損體積經(jīng)過短暫的減小后，再次增生，并出現(xiàn)擴大的趨勢，這也是鈥激光聯(lián)合光動力治療頭面部皮膚腫瘤缺點所在，不如手術(shù)可以一次徹底清除病灶。本研究中7例SCC僅有2例(28.57%)在經(jīng)過5～8次的鈥激光-光動力治療后呈現(xiàn)完全緩解，但是有2例患者分別經(jīng)過7次和9次的鈥激光-光動力治療，緩解并不明顯，甚至皮損在經(jīng)歷短暫的縮小后再次逐步擴大，說明治療失敗。本研究提示光動力更適合BCC，分析這與SCC的生物學(xué)活性相關(guān)[14]。

本研究中，所有患者在進行鈥激光預(yù)處理時，因為局部使用麻醉劑，疼痛均能夠忍受，但是在隨后進行的光動力治療中，超過2/3的患者訴疼痛較劇，難以忍受。為減輕光動力治療中的疼痛，常常在治療前再次使用表面麻醉劑利多卡因乳膏。

鈥激光處理后的皮損，在經(jīng)過光動力治療后，局部形成疤痕幾乎在所有較大的或隆起型或結(jié)節(jié)型的BCC或SCC中均有表現(xiàn)，但是相比較腫瘤皮損而言，患者更能接受這種疤痕或局部色素改變[15]。本研究中，所有患者的選擇均為隆起型損害，或皮損面積較大的損害，或患者年齡較大，不愿接受手術(shù)治療，或者手術(shù)治療難度大等，因此，無論是BCC，還是SCC，獲得完全緩解效果并不理想，但是作為對臨床難以處理的，巨大型非色素性皮膚惡性腫瘤，鈥激光聯(lián)合光動力仍然是值得選擇的治療手段。

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(收稿：2017-03-29 修回：2017-06-03)

Efficacy of combination of Holmium laser and photodynamic therapy for the treatment of refractory basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of head and face

LIUShengxiu,SHENSongke,CHENJing,XINGLinsheng.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

LIUShengxiu,E-mail:liushxiu@126.com

Objective: To assess the clinical efficacy of holmium laser combined with photodynamic therapy in the treatment of 19 patients with refractory basal cell carcinoma (BCC) and 7 patients with squamous cell carcinoma (SCC). Methods: Firstly the lesion was removed by holmium laser, then followed by photodynamic therapy. The clinical efficacy was assessed after 12 to 18 months. Results: The lesions were complete remission in 10 cases (8 of BCC, 2 of SCC), partial remission more than 50% in 9 cases (6 of BCC, 3 of SCC) and the total effective rate was 73.08%.Conclusion: Holmium laser combined with photodynamic therapy is effective in the treatment of refractory BCC and SCC on head and face.

basal cell carcinoma; squamous cell carcinoma; laser; photodynamic therapy; 5-aminolevulinic acid

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,安徽合肥，230022

劉盛秀，E-mail: liushxiu@126.com