通腑泄?jié)岱▽β阅I臟病患者道菌群影響的理論探討

韓 晴 李淑菊 呂 波

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院·150036）

通腑泄?jié)岱▽β阅I臟病患者道菌群影響的理論探討

韓 晴 李淑菊 呂 波

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院·150036）

通腑泄?jié)岱?慢性腎臟病 腸道菌群 文獻綜述

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是各種原因引起的腎臟結構和功能障礙≥3 個月，包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GRF) 正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常；或不明原因的GRF下降(＜60mL/min)超過3個月[1]。CKD患病率逐漸升高，我國成年人群中CKD 的患病率約為10.8%[2]，而在終末期慢性腎臟病只能依靠腹膜透析、血液透析、腎移植來維持生命，但由于費用較高及嚴重并發(fā)癥，給家庭和社會造成巨大經濟負擔。筆者基于腸道菌群角度，探索中醫(yī)通腑泄?jié)岱ㄖ委烠KD的作用和機制。

1 腸道微生態(tài)系統(tǒng)與尿毒癥毒素

1.1 正常生理狀態(tài)下腸道微生態(tài)系統(tǒng)

在生理正常狀態(tài)下，腸道菌群與人體內環(huán)境存在共生關系，共同維持人體腸道微生態(tài)環(huán)境平衡。健康人體腸道菌群按功能可分為三大類:①生理性菌群即益生菌，是腸道優(yōu)勢菌群，多為厭氧菌（如雙歧桿菌、優(yōu)桿菌、乳酸桿菌）；②病原菌即致病菌，健康人體腸道菌群致病菌數量少、無定植機會一般不會致?。ㄈ玢~綠假單胞菌、葡萄球菌、變形桿菌）；③條件致病菌，即潛在致病菌，在特定環(huán)境下變成致病，為兼性需氧菌（如腸球菌、擬桿菌、腸桿菌）。在腸道不同的部位，菌群的數量和種屬也存在明顯的差異。腸道菌群參與人體重要物質代謝、維持維持腸道細胞的完整性、促進調節(jié)免疫系統(tǒng)的成熟、促進腸道組織及血管再生[3]。一旦這種平衡打破，腸內和腸外疾病均可發(fā)生。

1.2 腸源性尿毒癥毒素

據統(tǒng)計，至2011年已發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素達160種[4]。尿毒癥毒素依據其生化性質以及清除方式可分為三類:①不與蛋白質結合的水溶性小分子物質:其分子量通常小于500Da，如尿素和肌酐，此類物質容易被血液透析清除；②中分子物質:分子量通常大于500Da，如甲狀旁腺素(PTH)、血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2－M)需依靠大孔徑透析膜的血液凈化方式清除；③與蛋白結合物質，如硫酸吲哚酚 (indoxyl sul-fate,IS)、硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate,PCS)等。IS和PCS蛋白質親和力高[5]，許多蛋白結合毒素的前體都在腸道中由腸道菌群生成[6]，又稱為“腸源性尿毒癥毒素”，難以通過常規(guī)血液透析方法清除。PCS和IS參與腎間質纖維化、心血管事件、血管鈣化的病理過程，與終末期腎臟病并發(fā)癥相關，預后不良[7]。此外，CKD患者胃動力減弱，攝入蛋白質在腸道內易于腐爛，也會形成腸源性尿毒癥毒素，腸源性尿毒癥毒素主要產生于結腸[6]。

2 腸道菌群與腸源性尿毒癥毒素

2.1 腸源性尿毒癥毒素與腸道菌群關系

隨著腎功能減退，CKD后期患者大量腸源性尿毒癥毒素不能經腎臟排泄而積蓄于體內，通過腸壁血管大量進入腸腔，引起腸道菌群在結構、數量、分布發(fā)生改變，主要變現(xiàn)為益生菌的減少和致病菌的增多。CKD后期患者腸道菌群失調可能與血氨含量較高、便秘、及高纖物質攝入較少、抗生素等的濫用有關[8]。CKD患者長期菌群失調、及腸粘膜屏障破壞誘發(fā)系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)，是腎功進展的危險因素之一[9]。國外學者研究發(fā)現(xiàn)CKD患者腸道中存在腸道菌群失調，表現(xiàn)為益生菌減少，致病菌增多。這一結果也在慢性腎衰竭大鼠中得到了證實[10]。國內學者[11]尿毒癥組用5/6腎切除法建立模型，發(fā)現(xiàn)尿毒癥組結腸內益生菌乳酸桿菌和歧桿菌數量減少，致病菌大腸桿菌增加，且C-反應蛋白（CRP）、 白介素-6（IL-6）水平高于假手術組，提示尿毒癥組大鼠存在微炎癥狀態(tài)。謝姍[12]培養(yǎng)88例慢性腎衰患者與66例健康對照著糞便，實時熒光定量PCR結果提示慢性腎衰竭患者體內細菌總量和雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌均顯著減少；腎功惡化程度越高，腸道菌群的結構失衡越嚴重，CPR水平顯著增高。導致腸道菌群改變的機制[13]：大量尿毒癥毒素積聚、腸道動力減弱、腸道屏障功能減弱。

2.2 菌群失調加重CKD進展

尿毒癥患者體內微炎癥狀態(tài)與腸道菌群移位關系密切。生理情況下,腸粘膜的屏障功能可阻止腸道內的內毒素、細菌和抗原進入淋巴液和血液,尿毒癥毒素和致病菌移位破壞腸粘膜屏障作用，導致腸粘膜通透性增高，導大量毒素和致病菌入血，激活單核巨噬細胞系統(tǒng)，促進其釋放大量的細胞因子、炎癥因子、氧自由基等細胞有毒物質，加重腸粘模本身的炎性屏障損傷[14]，形成惡性循環(huán)。持續(xù)微炎癥狀態(tài)，是CKD進展的危險因素。孫劦義等[15]發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者普遍存在腸道菌群失調及微炎癥狀態(tài)，透析與否患者腸道菌群及CRP無明顯差異。

3 通腑泄?jié)岱ㄅc腸道微環(huán)境

CKD 屬中醫(yī)學中“腎風、關格、腎勞”等病證范疇。CKD中醫(yī)病機錯綜復雜，其本質當屬本虛標實之證，本虛以脾腎二臟為主，邪實包括濕、濁、淤、血。濕濁邪毒貯留日久化熱，濕熱之邪上泛，脾胃升降失司，清陽不升，故出慢性腎臟病患者常表出現(xiàn)惡心嘔吐、納差、口氣穢濁，口中有氨味，舌胖，苔垢膩等癥，在治療時應注重補虛泄實。通腑泄?jié)崂媚c道傳道糟粕的功能，排毒泄實，使清陽升，濁陰降，脾胃功能得到恢復。通腑泄?jié)岱ǔＳ糜贑KD中后期，應用以大黃為主的瀉下藥物口服或者灌腸，以蕩滌腸道內積滯，使之從大便而出。

通腑泄?jié)岱ㄖ委熉阅I系疾病可來源于《金匱要略·水氣病》，指出“夫水病人，目下有臥蠶，面目鮮澤，脈伏，其人消渴，病水腹大，小便不利，其脈沉絕者，有水，可下之”，用下法治療水腫病人。黃春林[16]教授在治療慢性腎衰竭氮質血癥期和尿毒癥期常用辨證使用通腑泄?jié)岱?，調攻邪的最終目的是“以氣血流通為貴”。張琪[17]教授在治療CKD中后期，采用通腑和胃法，即靈活應用大黃，保證患者大便保持通暢, 對促進腎功能恢復及延緩腎病進展有重要作用。李燕敏[18]觀察大黃附子細辛湯可以改善CKD患者癥狀積分，降低血肌酐和尿素氮。戴銘卉等[19]治療組以泄?jié)崤哦痉剑ㄉ簏S、生牡蠣、蒲公英、生槐米、六月雪、附子），對照組以2.5%腹膜透析液，對灌服腺嘌呤誘導慢性腎衰竭大鼠模血清硫酸吲哚酚進行觀察，結果提示治療組大鼠肌酐、尿素氮降低，硫酸吲哚酚含量降低，說明泄?jié)崤哦痉侥芙档吐阅I衰大鼠血清中腸源性尿毒癥毒素硫酸吲哚酚含量。

中藥灌腸自60年代起開展以來，經過多年的研究，目前已成為治療CKD后期的外治法之一。這類療法中應用的中藥制劑多數含有大黃、六月雪、蒲公英等清熱解毒、通腑泄?jié)嶂贰Ｖ兴幈Ａ艄嗄c正是用大腸傳導糟粕的功能，使中下焦之有形者之邪，因勢利導，通腑泄?jié)幔_辟降濁之另一出路。王林群[20]對2013年5月以前發(fā)表的中藥灌腸治療慢性腎衰竭的臨床研究文獻進行分析系統(tǒng)評價及 Meta 分析，證明了中藥灌腸是治療CKD的有效方法，可提高總有效率、降低血肌酐、尿素氮及改善惡心嘔吐等癥狀。鄒川等[21]用灌腸方（大黃、蒲公英、牡蠣等）對CKD5期患者進行為期2周的保留灌腸，治療后患者臨床癥狀減輕，血清肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚含量降低；大腸桿菌計數減少，乳酸桿菌、雙歧桿菌計數增加；血清D－乳酸水平、血清內毒素水平降低，說明中藥灌腸可以調整CKD后期患者腸道菌群、保護腸粘膜屏障功能。

通腑泄?jié)岱ǔＳ糜贑KD的中后期，標本兼治，治標以祛邪為要，常用大黃來蕩滌積滯?，F(xiàn)代藥理研究大黃有抑制腸道內毒素吸收與腸道菌群移位的作用，促進腸黏膜內杯狀細胞增生，保護腸粘膜屏障功能，且可改善毛細血管的通透性，消除氧自由基[22]。大黃酸能通過下調 TGF-β和a-SMA的表達，從而抑制腎間質纖維化進展，保護殘余腎功能，延緩CKD進展[23]。大黃素不僅可以下調TLR4的表達，從而改善CKD患者微炎癥狀態(tài)，還可抑制體蛋白分解，降低血液中肌酐和尿素氮[24]。在使用大黃每日保證患者大便2-3次即可。在祛邪的同時要注意扶正，切不可單用寫法。與口服湯藥相比，中藥保留灌腸更經濟和安全，操作方便。

小結

通腑泄?jié)岱ㄊ荂KD后期常用的治則之一，與國外專家提出的腸-腎-軸概念不謀而合[10]。其效果在臨床和動物實驗中都取得了一定療效。通腑泄?jié)釋河绊懺贑KD治療中起到了一定作用，但是通腑泄?jié)嶂兴幹苿﹥确蛘咄庥脩莆蘸线m劑量及應用頻率及患者的體質和耐受程度。在CKD2-3期，腸源性尿毒癥毒素開始積累，在此時進行保留灌腸治療對腸道菌群、腸粘膜屏障、腸道粘膜免疫系統(tǒng)具有保護作用，同時中藥保留灌腸可作為血液透析和腹膜透析的補充。且中藥保留灌腸且價格價廉、方便易操作、安全。通腑泄?jié)岱赏ㄟ^對CKD患者腸道菌群改善，從而延緩CKD進展有一定臨床意義。

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