前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎的系統(tǒng)評價Δ

田方圓，鄒 敏，吳 斌，徐 珽，蔣學華（1.四川大學華西藥學院，成都 610041；.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，成都 610041）

前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎的系統(tǒng)評價Δ

田方圓1＊，鄒 敏2，吳 斌2，徐 珽2，蔣學華1#（1.四川大學華西藥學院，成都 610041；2.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，成都 610041）

目的：系統(tǒng)評價前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎發(fā)生情況的差異，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取數(shù)據(jù)并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入20項RCT，合計2 562例患者。Meta分析結(jié)果顯示，靜脈注射前列地爾注射液致靜脈炎發(fā)生率顯著高于小壺靜脈滴注[OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]和靜脈泵入[OR＝3.50，95%CI（1.50，8.16），P＝0.004]；普通輸液器致靜脈炎發(fā)生率顯著高于精細過濾輸液器[OR＝0.03，95%CI（0.01，0.08），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：低濃度的前列地爾注射液，或使用精細過濾輸液器致靜脈炎發(fā)生率較低，靜脈注射給藥致靜脈炎發(fā)生率較高。

前列地爾注射液；靜脈炎；劑量；輸液器；給藥途徑；系統(tǒng)評價

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the difference of phlebitis induced by Alprostadil injection with different administration routes，and to provide evidence-based reference for clinical rational use.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang database，RCTs about phlebitis induced by Alprostadil injection with different administration routes were collected.Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.2 statistical software after literature screening，data extraction and quality evaluation according to Cochrane System Evaluator’s Manual 5.1.0.RESULTS：A total of 20 RCTs were included，involving 2 562 patients.The results of Meta-analysis showed that the incidence of phlebitis induced by intravenous injection was significantly higher than that induced by intravenous dripping[OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]and intravenous pump[OR＝3.50，95%CI（1.50，8.16），P＝0.004].The incidence of phlebitis induced by general apparatus infusion was significantly higher than that induced by fine filtering infusion[OR＝0.03，95%CI（0.01，0.08），P＜0.001]，with statistical significance. CONCLUSIONS：The incidence of phlebitis induced by low-concentration of Alprostadil injection or fine filtering infusion is lower，and that of intravenous injection is higher.

KEYWORDSAlprostadil injection；Phlebitis；Dose；Apparatus infusion；Route of administration；Systematic review

前列地爾（Alprostadil）為天然前列腺素（Prostaglandin E1，PGE1）類物質(zhì)[1]，是一種具有多種生物活性的血管擴張劑，常見適應證有慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍、微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛、心腦血管微循環(huán)障礙、臟器移植術(shù)后抗栓治療及慢性肝炎的輔助治療等。但該藥常導致靜脈炎等不良反應[2]；靜脈給藥后患者出現(xiàn)沿靜脈走向紅腫、變硬、呈條索狀、疼痛明顯等臨床癥狀[3]，給患者帶來痛苦。

根據(jù)說明書，前列地爾注射液給藥方式為緩慢靜脈注射，或直接入輸液管小壺緩慢靜脈滴注。然而，前列地爾注射液在臨床應用過程中存在多種說明書外的給藥方式，如靜脈滴注、微量泵注射等，其給藥途徑、給藥濃度、給藥時間及給藥工具呈多樣化，而臨床對于哪種給藥方式更加安全尚無統(tǒng)一結(jié)論，而這也給藥物應用帶來安全隱患，甚至可能影響藥物治療效果。

因此，本文采用Meta分析的方法對前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎的隨機對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價，以期為臨床安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 使用前列地爾注射液治療的患者，患者疾病類型、性別、年齡均不限。

1.1.3 干預措施 前列地爾注射液不同給藥方式的對比干預——①給藥途徑：常規(guī)靜脈滴注、靜脈注射、小壺靜脈滴注（0.9%氯化鈉注射液開通靜脈通路后，直接將藥物注入輸液管小壺由靜脈滴入，藥物靜脈滴注完畢后，用剩余0.9%氯化鈉注射液沖管）、靜脈泵入（將藥物通過靜脈泵泵入）等；②給藥濃度：前列地爾注射液10 μg+0.9%氯化鈉注射液10 mL、前列地爾注射液10 μg+ 0.9%氯化鈉注射液100 mL、前列地爾注射液10 μg+ 0.9%氯化鈉注射液250 mL等；③給藥時間：2 min靜脈注射、10 min靜脈注射等；④給藥工具：精細過濾輸液器、普通輸液器等。所有患者其他治療均相同，其他治療定義為前列地爾注射液以外的其他藥物和非藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標 靜脈炎發(fā)生率。靜脈炎根據(jù)2011年美國輸液護理學會制定的靜脈炎分級作為判斷標準[4]。

1.1.5 排除標準 ①專家述評、書信及會議摘要；②重復發(fā)表的翻譯文獻；③無法獲得全文的文獻。

1.2 文獻檢索與篩選

計算機檢索 Cochrane圖書館（2016年9期）、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，以“Alprostadil”“Drug administration routes”等為英文檢索詞，以“前列地爾”“給藥途徑”等為中文檢索詞，進行主題詞檢索和自由詞檢索。檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年9月。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。以CBM為例，檢索式見圖1。

圖1 CBM檢索式Fig 1 Search strategy of CBM

1.3 資料提取

采用End Note X7文獻管理軟件合并檢索結(jié)果并剔除重復的文獻，剩余文獻閱讀題目和摘要篩選，不能確定的獲取全文后進一步判斷。由兩位研究人員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對結(jié)果，如果存在分歧，通過協(xié)商或請求第三位研究者協(xié)助解決。若數(shù)據(jù)缺失則通過與原文作者獲得聯(lián)系嘗試獲取更詳細的信息。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：研究的基本信息、偏倚風險的信息、干預措施信息、安全性指標等。

1.4 納入研究偏倚風險評估

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[5]對納入的RCT偏倚風險進行評估，包括以下7個方面：隨機序列產(chǎn)生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實施盲法、致盲結(jié)果評估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報道以及是否存在其他偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性通過劃分亞組處理或只進行描述性分析。采用χ2檢驗評估納入研究的統(tǒng)計學異質(zhì)性，顯著性水平設置為α＝0.10。同時，通過I2對異質(zhì)性進行定量分析，如果各研究結(jié)果間有顯著異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型分析；反之，則采用固定效應模型分析。二分類變量（靜脈炎發(fā)生率）采用比值比（OR）表示合并效應量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果

初檢剔除重復文獻后獲得3 920篇備選文獻，根據(jù)納入與排除標準，最終納入20篇（項）研究[6-25]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 2 Literature screening flow chart and results

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

本文納入20項研究，合計2 562例患者[6-25]。其中10項研究涉及不同給藥途徑[6，8-11，14，16，20-21，23]，主要有靜脈注射、常規(guī)靜脈滴注、小壺靜脈滴注、靜脈泵入；2項研究涉及不同給藥濃度[11，19]；2項研究涉及不同給藥時間[18，24]；5項研究涉及不同給藥工具[7，12-13，17，25]。

納入研究均為RCT。3項研究通過隨機數(shù)字表法對試驗組和對照組進行隨機分配，結(jié)果數(shù)據(jù)報道較為完整，并且未選擇性報道研究結(jié)果[14，18，20]；所有研究均未對分配隱藏、盲法以及其他偏倚來源等方面進行詳細描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不同給藥途徑 給藥途徑主要有靜脈注射、常規(guī)靜脈滴注、小壺靜脈滴注、靜脈泵入。按不同給藥途徑行Meta分析，結(jié)果詳見圖3。①靜脈注射vs.常規(guī)靜脈滴注：7項研究報道了前列地爾注射液靜脈注射和常規(guī)靜脈滴注致靜脈炎發(fā)生率[6，8-9，11，15，20，23]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝85%），采用隨機效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者靜脈炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.48，95%CI（0.15，1.57），P＝0.23]。②小壺靜脈滴注vs.常規(guī)靜脈滴注：4項研究報道了前列地爾注射液常規(guī)靜脈滴注和小壺靜脈滴注致靜脈炎發(fā)生率[10-11，14，23]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝92%），采用隨機效應模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者靜脈炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.91，95%CI（0.08，10.09），P＝0.94]。③靜脈注射vs.小壺靜脈滴注：2項研究報道了前列地爾注射液靜脈注射和小壺靜脈滴注致靜脈炎發(fā)生率[11，23]，Meta分析結(jié)果顯示，靜脈注射致靜脈炎發(fā)生率顯著高于小壺靜脈滴注，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]。④靜脈注射vs.靜脈泵入：2項研究報道了前列地爾注射液靜脈注射和靜脈泵入致靜脈炎發(fā)生率[16，21]，Meta分析結(jié)果顯示，靜脈注射致靜脈炎發(fā)生率顯著高于靜脈泵入，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝3.50，95%CI（1.50，8.16），P＝0.004]。

2.3.2 不同給藥工具 5項研究報道了不同給藥工具致靜脈炎發(fā)生率[7，12-13，17，25]，其中3項研究為精細過濾輸液器和普通輸液器致靜脈炎發(fā)生率[7，12，17]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝29%），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，普通輸液器組患者靜脈炎發(fā)生率顯著高于精細過濾輸液器組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.03，95%CI（0.01，0.08），P＜0.001]。另有1項研究報道靜脈注射致靜脈炎發(fā)生率顯著高于精細過濾輸液器，差異有統(tǒng)計學意義（3.57%vs.0，P＜0.01）[13]；1項研究報道精細過濾輸液器致靜脈炎發(fā)生率顯著高于靜脈間斷注射致靜脈炎發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義（16%vs 2%，P＜0.01）[25]。

2.3.3 不同給藥濃度和不同給藥時間 分別有2項研究報道前列地爾注射液常規(guī)靜脈滴注不同給藥濃度[11，19]和不同給藥時間致靜脈炎發(fā)生率[18，24]，結(jié)果見表1。由表1可知，高濃度前列地爾注射液致靜脈炎發(fā)生率顯著高于低濃度致靜脈炎發(fā)生率；前列地爾注射液緩慢給藥致靜脈炎發(fā)生率顯著高于快速給藥。

圖3 不同給藥途徑致靜脈炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of phlebitis induced by different routes of administration

圖4 不同給藥工具致靜脈炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of phlebitis induced by different drug delivery tools

表1 不同給藥濃度和不同給藥時間致靜脈炎發(fā)生率Tab 1 The incidence of phlebitis induced by different concentrations and time

2.4 發(fā)表偏倚分析

以不同給藥途徑致靜脈炎發(fā)生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5。由圖5可知，各研究散點較為均勻地分布在對稱軸兩側(cè)，提示本研究未發(fā)生明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

靜脈炎是由于物理、化學及感染等因素對血管壁的刺激而導致的血管炎癥[26]，化學性靜脈炎在臨床工作中較為常見。前列地爾進入人體后可刺激機體血管產(chǎn)生5-羥色胺和緩激肽，增加毛細血管通透性，引發(fā)炎癥和疼痛。

圖5 不同給藥途徑致靜脈炎發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of the incidence of phlebitis induced by different routes of administration

本次Meta分析對前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎發(fā)生率進行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，基于給藥途徑：小壺靜脈滴注顯著低于靜脈注射、靜脈泵入顯著低于靜脈注射；基于給藥濃度：低濃度靜脈滴注顯著低于高濃度靜脈滴注；基于給藥工具：精細過濾輸液器顯著低于普通輸液器。

本次研究的局限性表現(xiàn)為：首先，部分給藥方式納入研究數(shù)量少，樣本量偏小，不排除假陽性結(jié)果的可能性；其次，納入研究均為中文文獻，且大多對方法學報道不夠詳細，如沒有對分配隱藏等的實施情況進行詳細描述，難以判斷偏倚風險；最后，本研究僅評價前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎發(fā)生率的差異，限于受試者疾病差異未評價不同給藥方式的療效差異，評價結(jié)果僅適用于靜脈炎。因此，前列地爾注射液說明書外給藥途徑的臨床療效有待進一步研究。

綜上所述，低濃度的前列地爾注射液，或使用精細過濾輸液器致靜脈炎發(fā)生率較低，靜脈注射給藥致靜脈炎發(fā)生率較高。

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Phlebitis Induced by Alprostadil Injection with Different Administration Routes：A Systematic Review

TIAN Fangyuan1，ZOU Min2，WU Bin2，XU Ting2，JIANG Xuehua1（1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Pharmacy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

R97

A

1001-0408（2017）21-2955-04

2016-11-01

2017-03-20）

（編輯：申琳琳）

四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題（No.16PJ333）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學、循證藥學。電話：028-85422692。E-mail：361771627@qq.com

#通信作者：教授，博士生導師。研究方向：臨床用藥的藥動學基礎研究。電話：028-85503024。E-mail：jxh1013@vip.163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.21