放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效分析

陽 甜 李 宏 陳天君 李飛燕 陳明偉

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放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效分析

陽 甜 李 宏 陳天君 李飛燕 陳明偉

目的 探究放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效。方法 選取晚期非小細(xì)胞肺癌患者(突變陽性且為ⅢB～Ⅳ期的不可通過手術(shù)方法切除)52例作為該研究的對象，分為觀察組和對照組，觀察組患者26例，行放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療，對照組26例，選擇單藥酪氨酸激酶抑制劑治療，治療結(jié)束后對不同組患者的臨床治療率、不良反應(yīng)以及生存率進(jìn)行比較和分析。結(jié)果 觀察組局部控制率為92.31%，對照組局部控制率為65.38%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P<0.05)；兩組患者的有效率組間比較無顯著差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者出現(xiàn)1例Ⅲ度白細(xì)胞脫落，治療后恢復(fù)正常，兩組患者均無出現(xiàn)對其他臟器的功能損害；觀察組患者的1年生存率為80.76%，對照組患者的1年生存率為61.54%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者2年生存率為65.38%，對照組患者的2年生存率為38.46%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的無進(jìn)展生存時(shí)間以及中位生存時(shí)間也長于對照組(P<0.05)。結(jié)論 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合植入放射性粒子治療晚期的非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于單藥，是一種有效性高、安全性好的治療方法，值得推廣。

放射粒子；酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1294～1297)

肺癌中最為多見的為非小細(xì)胞肺癌，肺癌中約有80%～87%的患者為非小細(xì)胞肺癌，其中多數(shù)屬于Ⅲ、Ⅳ期的患者不適合手術(shù)治療[1]。近年來，由于分子靶向治療具有特異性高、臨床療效好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，因而應(yīng)用更加的廣泛且得到了認(rèn)可[2]。但是，酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床有效率較低，報(bào)道顯示低于30%。放射粒子植入治療通常用于腫瘤的治療，是1種腫瘤的微創(chuàng)治療技術(shù)，其有效率高達(dá)92.2%，將腫瘤的微創(chuàng)治療和分子靶向藥物相結(jié)合，可以協(xié)同發(fā)揮雙靶向作用[3]。該研究對放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行探究與分析并進(jìn)行了相應(yīng)的報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在2014年3月至2015年12月期間在我院接收治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者(突變陽性且為ⅢB～Ⅳ期的不可通過手術(shù)方法切除)52例作為該研究的對象，分為觀察組和對照組，觀察組患者26例，男性5例，女性21例，中位年齡61歲，選擇放射性粒子植入聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，對照組26例，男性7例，女性19例，中位年齡61歲，選擇單藥酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，兩組患者的詳細(xì)資料見表1。

表1 不同組患者的基本資料/例

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①診斷屬于病理組織學(xué)非小細(xì)胞肺癌突變陽性；②不可以通過手術(shù)治療的ⅢB～Ⅳ期患者；③具有可測量或者是可觀察評價(jià)的肺內(nèi)病灶(CT圖像上顯示，患者病灶≥1 cm)；④治療前30天內(nèi)沒有接受過化療或者是放療；⑤患者預(yù)計(jì)的生存時(shí)間應(yīng)超過半年；⑥卡氏評分大于70分，患者的體力狀況較好；⑦患者的肝腎功能以及心功能無異?，F(xiàn)象；⑧均取得患者以及家屬的知情并同意。

1.3 方法

所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)并參加本研究的患者均口服酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療。觀察組的患者用藥(口服酪氨酸激酶抑制劑)兩周后，進(jìn)行肺內(nèi)腫瘤病灶放射性粒子(125I，由賽德(天津)生物制藥有限公司提供)植入術(shù)，粒子的組織穿透距離為1.7 cm，平均的光子能量為28 KeV，半衰期為59.6 d，粒子源活度為(0.8±0.1)mCi，選擇和佳放射粒子治療系統(tǒng)(HGGR-3000型)，所需要的粒子數(shù)量以及放射劑的量根據(jù)單顆粒子的活度以及患者腫瘤的體積來確定。為確定進(jìn)針的深度、方向以及位置，術(shù)前需進(jìn)行CT掃描，此外，還需進(jìn)行心電圖、凝血功能以及血常規(guī)的檢查。選擇局麻、鋪巾以及常規(guī)的消毒，逐層布源，植入125I放射性粒子(間距0.1～1.0 cm)。若離子的植入靠近重要的器官，如食管、大血管以及心臟等，粒子植入的間距應(yīng)大于1 cm，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。術(shù)中建立靜脈通路，通過心電進(jìn)行監(jiān)護(hù)，吸氧。術(shù)后應(yīng)對粒子的植入情況以及可能的并發(fā)癥(液氣胸、血胸、氣胸)通過CT掃描進(jìn)行檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

療效的評價(jià)于術(shù)后的1個(gè)月進(jìn)行，療效的評價(jià)通過考慮腫瘤的代謝活動(dòng)、結(jié)構(gòu)、密度以及大小等綜合考慮(Choi標(biāo)準(zhǔn)[4])。療效分為四個(gè)等級：①完全緩解：影像學(xué)檢查有離子的金屬影或者條束狀影像，顯示無腫瘤，無新發(fā)病灶，腫瘤完全消失；②部分緩解：非靶病灶沒有顯著的進(jìn)展，無新發(fā)病灶，腫瘤密度減少>15%，腫瘤縮小>10%；③無變化：腫瘤的各項(xiàng)癥狀(大小、密度、影像學(xué))均沒有變化；④進(jìn)展：有新病灶的出現(xiàn)，腫瘤增大>10%，腫瘤密度未減小，腫瘤的結(jié)節(jié)增大沒出現(xiàn)新的節(jié)點(diǎn)。治療有效率為：完全緩解+部分緩解/總例數(shù)×100%；局部控制率為：完全緩解+部分緩解+無變化/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

調(diào)查資料、數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分別選擇EXEL軟件和SPSS 18.0進(jìn)行，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料的比較分析分別選擇t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)的表示方法以方便為準(zhǔn)，P<0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較與分析

觀察組局部控制率為92.31%，對照組為65.38%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P<0.05)；兩組有效率比較無顯著差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較與分析

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較與分析

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較無顯著差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P<0.05)，觀察組患者出現(xiàn)1例Ⅲ度白細(xì)胞脫落，治療后恢復(fù)正常，兩組患者均無出現(xiàn)對其他臟器的功能損害，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較與分析/例

2.3 不同組患者各時(shí)間生存率的比較與分析

觀察組患者1年生存率為80.76%，對照組為61.54%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組2年生存率為65.38%，對照組為38.46%，組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組無進(jìn)展生存時(shí)間以及中位生存時(shí)間也長于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 不同組患者各時(shí)間生存率的比較與分析(例，%)

3 討論

隨著生物學(xué)的發(fā)展，表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑逐漸的應(yīng)用于臨床治療中并取得了良好的效果[5]。表皮生長因子的信號傳導(dǎo)通路與血管的生成、腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖有密切的聯(lián)系，表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑是通過特異性的對絡(luò)氨酸殘基進(jìn)行磷酸化進(jìn)而達(dá)到阻斷表皮因子信號傳遞通路的作用，起到抗腫瘤的作用[6-7]。目前，常見的藥物有厄洛替尼和吉非替尼[8]。

大量的研究表明，酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞癌治療中的對患者生存率以及有效性均有一定的優(yōu)勢并得到了證實(shí)[9]。同樣，大量的研究表明，在非小細(xì)胞肺癌的治療中吉非替尼在患者的生活質(zhì)量、無進(jìn)展期生存時(shí)間均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的化療[10]。

臨床研究表明，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，任何1種單一藥物的治療效果均不夠理想[11]。而酪氨酸激酶抑制劑是1種較為理想的放療的增敏劑，該藥物與放射配合治療能夠有效的延長腫瘤的生長[12]。我國的有關(guān)學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，放射性粒子聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療中晚期的非小細(xì)胞肺癌中，患者的中位生存時(shí)間以及中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別高達(dá)21.8個(gè)月和10.2個(gè)月，說明了兩者聯(lián)合療效好、安全性高[13]。組織間植入的放射性粒子125I，是1種能夠釋放γ射線的放射粒子，該射線能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的DNA鏈進(jìn)行破環(huán)，使得腫瘤細(xì)胞失去增值的能力[14]。

目前，對于腫瘤的治療，更傾向于選擇綜合治療的方法進(jìn)行，如何選擇最為合理的治療方法，真正使患者獲得最大的收益是目前研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)[15]。放射性粒子125I組織間植入是1種局部的治療方法，還需要配合其他的方法聯(lián)合治療[16]。

該研究發(fā)現(xiàn)，選擇聯(lián)合治療方法的患者局部控制率為92.31%，選擇單藥治療的患者局部控制率為65.38%，組間差異顯著；兩組患者的有效率組間比較無顯著差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義；選擇聯(lián)合治療方法的患者患者的1年生存率為80.76%，2年生存率為65.38%，選擇單藥治療的患者1年生存率為61.54%，2年生存率為38.46%，組間差異均較為顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。治療的過程中沒有出現(xiàn)放射性的食管炎，主要的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)和氣胸，沒有嚴(yán)重的臟器損傷。由此可見，酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放射粒子進(jìn)行治療具有療效顯著、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢[17]。在該研究中聯(lián)合治療的1年生存率和2年生存率均較單藥治療高，不良反應(yīng)少，是1種總安全有效的治療方法。

綜上所述，酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合植入放射性粒子治療晚期的非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于單藥，是1種有效性高、安全性好的治療方法，值得推廣。

[1] 王 雙，王 燕，張琳琳，等.吸煙對表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的影響研究〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(9):994-997.

[2] 秦東強(qiáng)，王 英.厄羅替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中的運(yùn)用分析〔J〕.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2015，12(8):82-83.

[3] 利基林.血管內(nèi)皮生長因子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)意義〔J〕.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2015，14(4):18-19.

[4] Zequn N，Xuemei Z，Wei L，et al.The role and potential mechanisms of LncRNA-TATDN1 on metastasis and invasion of non-small cell lung cancer〔J〕.Oncotarget，2016，7(14):18219-18228.

[5] Weingertner N，Meyer N，Voegeli AC，et al.Correlation between MET protein expression and MET gene copy number in a Caucasian cohort of non-small cell lung cancers according to the new IASLC/ATS/ERS classification〔J〕.Pathology，2015，47(4):320-328.

[6] 程 剛，艾 斌.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細(xì)胞肺癌治療研究進(jìn)展〔J〕.中國腫瘤臨床，2015，42(19):942-946.

[7] 裴 冬，陳曉鋒，束永前.非小細(xì)胞肺癌中微小RNA與表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑敏感性關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.腫瘤，2012，32(9):755-760.

[8] 支修益.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌相關(guān)不良反應(yīng)研究進(jìn)展〔J〕.藥物不良反應(yīng)雜志，2013，21(3):152-156.

[9] 林寶釵，洪 衛(wèi)，張沂平.表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療晚期NSCLC的耐藥機(jī)制及治療對策〔J〕.中國藥學(xué)雜志，2013，48(7):501-504.

[10] 王 振，武新虎，李 靜，等.EGFR酪氨酸激酶區(qū)域突變對NSCLC放療敏感性影響的初步研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2013，20(10):741-743.

[11] 田 聰，湯麗娜，祁偉祥，等.多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析〔J〕.腫瘤，2013，33(9):786-794.

[12] Fernandes AT，Mitra N，Xanthopoulos E，et al.The impact of extent and location of mediastinal lymph node involvement on survival in stage Ⅲ non-small cell lung cancer patients treated with definitive radiotherapy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(1):340-347.

[13] 石遠(yuǎn)凱，郟 博.晚期非小細(xì)胞肺癌治療的新趨勢〔J〕.中國新藥雜志，2012，21(17):1985-1991.

[14] 楊 露，陳大明，毛開云.非小細(xì)胞肺癌治療用藥開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析〔J〕.生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)，2014，2(3):77-84.

[15] 崔少華，姜麗巖.表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合全腦放療同步治療肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展〔J〕.世界臨床藥物，2015，36(4):227-231.

[16] 張琰彬，焦麗靜，董昌盛,等.中醫(yī)藥聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌研究現(xiàn)狀〔J〕.中醫(yī)雜志，2015，56(10):888-891.

[17] 王 樂，李明春.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展〔J〕.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015，29(4):638-642.

(編輯：吳小紅)

Long-term Efficacy of Radioactive Seed Implantation Combined with Tyrosine KinaseInhibitors in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YANG Tian，LI Hong，CHEN Tianjun，et al.

The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiao Tong University，Xi'an，710061

Objective To explore the long-term effect of radioactive seed implantation combined with tyrosine kinase inhibitor in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods 52 cases of advanced non-small cell lung cancer patients(mutation positive and for stage ⅢB～Ⅳ cannot be surgically removed) were selected as research objects，they were divided into observation group and the control group，the observation group(n=26) were given radioactive particles implantation combined with tyrosine kinase inhibitor treatment，the control group(26 cases) were given choice of single drug of tyrosine kinase inhibitor treatment，after the end of treatment，the clinical treatment rates，adverse reactions and survival rates of different groups were compared and analyzed.Results The local control rate of the observation group was 92.31%，the local control rate of the control group was 65.38%，the difference between the 2 groups was significant，there had statistical significance(P<0.05)；The difference of the efficiency between the 2 groups was not significant，there had no statistical significance(P>0.05)；The difference of the incidences of adverse reactions between the 2 groups was not significant，there had no statistical significance(P<0.05)，the observation group had white blood cell shedding，after treatment returned to normal，the two groups had no functional damage to other organs；1-year survival rate of the observation group was 80.76%，1-year survival rate of the control group was 61.54%，the difference between the 2 groups was significant，there had statistical significance(P<0.05)；2-year survival rate of the observation group was 65.38%，2-year survival rate of the control group was 38.46%，the difference between the 2 groups was significant，there had statistical significance(P<0.05).The progression free survival time and median survival time of the observation group were longer than those of the control group(P<0.05).Conclusion The curative effect of radioactive seed implantation combined with tyrosine kinase inhibitor in the treatment of advanced non small cell lung cancer is better than that of single drug，it is an effective and safe treatment methods，so is worthy of promotion.

Radioactive particles；Tyrosine kinase inhibitors；Non-small cell lung cancer

710061 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陳明偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.022

R734.2

A

1001-5930(2017)08-1294-04

2017-04-06

2017-05-23)

基金課題：陜西省國際合作項(xiàng)目資助號(編號：2015KW-038)