經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響

趙永昌 陳士新 劉亞民 李 強(qiáng) 冷保山

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經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響

趙永昌 陳士新 劉亞民 李 強(qiáng) 冷保山

目的 觀察經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療對(duì)原發(fā)性肝癌(PLC)患者免疫功能的影響。方法 選取PLC患者60例，患者均行經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞(TACE)治療，同時(shí)抽取同期60例健康獻(xiàn)血者為對(duì)照組，檢測(cè)治療前后PLC患者和對(duì)照組的T細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)、甲胎蛋白(AFP)水平，對(duì)比治療前后及正常人免疫功能。結(jié)果 病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平治療前較對(duì)照組低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平較對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)TACE治療后病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平較治療前升高，仍低于對(duì)照組，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，仍高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 TACE治療可以提高PLC患者免疫功能，并且對(duì)腫瘤發(fā)展抑制及轉(zhuǎn)歸有著積極作用。

肝動(dòng)脈栓塞；介入化療；PLC；免疫功能

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1273～1275)

全球每年P(guān)LC(primary liver cancer，PLC)新增病例中有55%的患者發(fā)生在我國(guó)[1]，大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)中晚期，目前肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療PLC的重要治療措施[2]。肝炎病毒感染和PLC的形成過(guò)程中，存在著細(xì)胞及體液免疫功能異常的現(xiàn)象，致使病毒感染持續(xù)存在或者促使惡性腫瘤發(fā)生。PLC患者常常出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能低下表現(xiàn)，而經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療對(duì)PLC患者免疫功能的影響對(duì)肝腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的治療效果，臨床研究尚未得到一致的結(jié)果[3]。本研究采用經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療PLC，并通過(guò)對(duì)比經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療前后PLC患者及正常人的免疫功能，分析經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療對(duì)PLC患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月至2016年12月期間收治的PLC患者60例，其中男性48例，女性12例；年齡25～70歲，平均(46.83±3.47)歲?；颊呔现袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年在廣州召開的第八屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上正式通過(guò)的PLC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，本次研究首次介入了術(shù)前由超聲、CT、MRI檢查中至少2種影像學(xué)診斷，臨床分期按照BCLC分期(barcelona clinic liver cancer)；患者肝腎功能檢查值在參考值3倍以內(nèi)，排除嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙，KPS評(píng)分≥60分。同期選擇60例健康獻(xiàn)血員為對(duì)照組，其中男性38例，女性22例，年齡23～70歲，平均(45.78±2.78)歲，所有病例首次采血前均無(wú)免疫制劑應(yīng)用史，兩周內(nèi)無(wú)細(xì)菌感染史和(或)其他病毒感染史，本研究獲得廣州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或近親家屬簽署了知情同意書。兩組性別、年齡等基本資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

介入方法：應(yīng)用Seldinger技術(shù)，先行常規(guī)腸系膜上動(dòng)脈簡(jiǎn)介門脈造影及腹腔動(dòng)脈造影，再行腫瘤供血?jiǎng)用}選擇性和超選擇性插管，根據(jù)肝內(nèi)病灶部位、大小、數(shù)目，選擇性注入阿霉素(45～55 mg)、5-氟尿嘧啶(1000～1200 mg)、羥基喜樹堿(4～8 mg)、奧沙利鉑(150～250 mg)、順鉑(150～250 mg)、平陽(yáng)霉素(45～55 mg)等化療藥物，使用碘化油進(jìn)行栓塞，劑量依據(jù)病灶大小及術(shù)中患者耐受情況而異，為10～30 ml,平均12 ml。

1.3 免疫功能檢測(cè)方法

血清白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-2及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor，TGF-β1)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，選用美國(guó)Genzyme公司、法國(guó)DIAlCone公司試劑盒，血清IL-6采用放射免疫法測(cè)定，試劑由北京解放軍總醫(yī)院放射免疫研究生提供。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)采用放射免疫法檢測(cè)。外周血T淋巴細(xì)胞亞群采用流式細(xì)胞儀、淋巴細(xì)胞三色熒光標(biāo)記，試劑由美國(guó)Beckman Coulter公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 病例組TACE治療前后與對(duì)照組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

病例組CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+比值治療前較對(duì)照組低，CD8+T淋巴細(xì)胞較對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)TACE治療后病例組CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+比值較治療前升高，仍低于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞降低，仍高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 病例組TACE治療前后與正常對(duì)照組T淋巴細(xì)胞亞群水平

注：與對(duì)照組和TACE治療后相比，*為P<0.05；與對(duì)照組相比，#為P<0.05。

2.2 病例組TACE治療前后與對(duì)照組免疫指標(biāo)比較

病例組治療前IL-2水平低于對(duì)照組，IL-6和TGFβ1水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)TACE治療后病例組IL-2水平較治療前升高，但是仍低于對(duì)照組，IL-6和TGFβ1水平較治療前降低，但是仍然高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 病例組TACE治療前后與對(duì)照組免疫指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組和TACE治療后相比，*為P<0.05；與對(duì)照組相比，#為P<0.05。

2.3 病例組TACE治療前后與對(duì)照組AFP水平比較

對(duì)照組及病例組治療前AFP水平分別為(3.03±0.54)μg/L、(628.74±13.33)μg/L，病例組治療后為(378.32±20.44)μg/L，病例組治療前后AFP水平均高于對(duì)照組，并且治療后病例組AFP降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

PLC是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前對(duì)于PLC發(fā)生的病因和機(jī)制目前尚無(wú)定論，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生可能與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素和某些致癌物質(zhì)有關(guān)[5]，臨床治療主要根據(jù)肝癌的不同階段酌情進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，是提高療效的關(guān)鍵，治療方法包括手術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎、TACE、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法[6]，目前TACE治療被公認(rèn)為是非手術(shù)治療PLC及術(shù)后復(fù)發(fā)患者的首選治療措施，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，研究報(bào)道機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后起到重要作用[7]，對(duì)抗腫瘤的主要免疫調(diào)節(jié)方式為細(xì)胞免疫，涉及的細(xì)胞主要為CD4+、CD8+T以及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，有研究表明CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值的變化與腫瘤的大小呈反比關(guān)系，均是評(píng)價(jià)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，其次為IL-2、IL-6及TGFβ1也起到重要的輔助作用[8-9]。

本文研究發(fā)現(xiàn)病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2治療前較對(duì)照組低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平較對(duì)照組高(P<0.05)；經(jīng)TACE治療后病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2較治療前升高，任低于對(duì)照組，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，任高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明經(jīng)PLC治療對(duì)PLC患者的免疫功能有影響，體液和細(xì)胞免疫功能均有所提高，繼而增強(qiáng)了患者機(jī)體對(duì)腫瘤的殺傷作用，IL-2具有促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生細(xì)胞因子，可拮抗TGFβ1的免疫抑制作用，研究表明體外培養(yǎng)肝癌細(xì)胞中加入IL-2可增加肝癌細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子-1、人類白細(xì)胞抗原-1表達(dá)，IL-6在肝細(xì)胞表面有高親和力受體[10]，研究表明其升高可直接刺激肝細(xì)胞的增殖和膠原的分泌，從而有利于腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)，TGFβ1在肝癌細(xì)胞內(nèi)有過(guò)度表達(dá)TGFβ1mRNA及TGFβ1蛋白，由于肝癌細(xì)胞TGFβ受體表達(dá)的下調(diào)，致使TGFβ1信號(hào)通路發(fā)生阻滯，肝癌細(xì)胞對(duì)TGFβ1的敏感性降低，同時(shí)過(guò)表達(dá)的TGFβ1可抑制癌旁組織正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，有助于腫瘤細(xì)胞的增殖，TGFβ1也是最有效的免疫抑制因子[11]。AFP對(duì)PLC具有確立診斷、早期診斷以及鑒別診斷的作用，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白的數(shù)值與腫瘤大小以及腫瘤復(fù)發(fā)有密切聯(lián)系[12]，可用于評(píng)估治療效果，本文研究結(jié)果與大部分相似研究結(jié)果相同，但是也有研究表明經(jīng)過(guò)PLC治療后患者免疫功能降低現(xiàn)象[13]，還需要更加長(zhǎng)期深入研究。

綜上所述，經(jīng)TACE在治療PLC的廣泛應(yīng)用，有助于提高PLC患者的免疫功能，間接的降低PLC的復(fù)發(fā)率，改善疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，是1種有效安全的延長(zhǎng)患者生存期的方法，在保證安全性前提下，值得臨床推薦。

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(編輯：吳小紅)

Effects of Transcatheter Arterial Chemoembolization on Immune Function in Patients with Primary Liver Cancer

ZHAO Yongchang,CHEN Shixin,LIU Yamin,et al.

San Er Ling Yi Hospital,Hanzhong,723000

Objective To observe the effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) on immune function in patients with primary liver cancer(PLC).Methods 60 cases of patients with PLC,patients were treated with hepatic artery chemoembolization(TACE) treatment,60 cases of healthy blood donors was the control group,were detected before and after treatment of T cell subsets,interleukin PLC patients and control group(Su IL-2,IL-6) and transforming growth factor beta 1(TGF beta 1),alpha fetoprotein(AFP) level of immune function before and after treatment were compared.Results the cases of group CD4+T,CD4+/CD8+,IL-2 before treatment was lower than that of the control group,CD8+T and IL-6 and TGF beta 1 higher than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);after TACE treatment group CD4+T,CD4+/CD8+and IL-2 were higher than that before treatment was lower than the control group,CD8+T,IL-6 and TGF beta the 1 level was reduced,was higher than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion TACE can improve the immune function of patients with PLC,and has a positive effect on tumor inhibition and prognosis.

Hepatic artery embolization;Interventional chemotherapy;Primary liver cancer(PLC);Immune function

723000 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬3201醫(yī)院(趙永昌，陳士新,李 強(qiáng),冷保山)；710043 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(劉亞民)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.016

R735.7

A

1001-5930(2017)08-1273-03

2017-03-06

2017-05-23)