三陰性乳腺癌患者miR-155表達水平及其對預后的預測價值研究

段衛(wèi)明，姚 利，陶 敏*，陳子興

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·論著·

三陰性乳腺癌患者miR-155表達水平及其對預后的預測價值研究

段衛(wèi)明1，姚 利2，陶 敏1*，陳子興2

目的 探討三陰性乳腺癌(TNBC)患者miR-155的表達水平及其對預后的預測價值。方法 選取2006年6月—2008年12月蘇州大學附屬第一醫(yī)院病理科存檔的10%甲醛溶液固定和石蠟包埋的TNBC術后標本72例。收集患者病理資料和隨訪數據，采用實時定量聚合酶鏈反應(RTQ-PCR)測定miR-155表達水平，采用免疫組織化學二步法測定Ki-67表達水平。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析miR-155、Ki-67對TNBC患者術后復發(fā)的預測價值。結果 72例患者的中位miR-155相對表達量為0.899(1.236)。以該中位數為截斷值，將患者分為miR-155高表達組和低表達組，不同年齡、腫瘤分級、臨床分期、Ki-67表達水平及是否絕經、是否有淋巴結轉移患者的miR-155表達情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后3年復發(fā)患者25例(34.7%)，復發(fā)患者miR-155表達水平高于未復發(fā)者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。miR-155、Ki-67預測TNBC患者術后復發(fā)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.777、0.636，miR-155和Ki-67聯(lián)合預測TNBC患者術后復發(fā)的AUC為0.829。結論 術后復發(fā)TNBC患者的miR-155表達水平高于未復發(fā)患者，miR-155可能是預測TNBC術后復發(fā)的有效標志物。

乳腺腫瘤；三陰性乳腺癌；miR-155；Ki-67；預后

段衛(wèi)明，姚利，陶敏，等.三陰性乳腺癌患者miR-155表達水平及其對預后的預測價值研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(22)：2763-2767.[www.chinagp.net]

DUAN W M,YAO L,TAO M,et al.Expression and prognostic significance of miR-155 in human triple-negative breast cancer[J].Chinese General Practice，2017，20(22)：2763-2767.

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一類定義為雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)均不表達及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)無擴增的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%～20%[1]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)TNBC有明確的分子靶點，因而治療的選擇有限。雖然常規(guī)化療對TNBC治療有效，但遠期療效卻差強人意，相對于激素受體陽性乳腺癌，TNBC的預后較差[2]。即便如此，TNBC也是一類異質性很強的疾病，包括預后良好和預后極差的不同亞型[3-4]。目前TNBC尚缺乏公認的標志物用于預后判斷，近期研究嘗試采用Ki-67的表達水平對TNBC進行預后分類[5-7]。由于微小RNA(microRNA，miRNA)可廣泛負調控靶基因的表達[8]，因此某些miRNA的異常表達可以激活相關癌基因的表達或引發(fā)抑癌基因的缺失，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。另外，單個miRNA能以細胞背景依賴方式調控整個細胞信號通路網絡[10]，miRNA失調表達也是乳腺癌的一個重要特征[11]，因此miRNA有望成為乳腺癌的預后標志物。miR-155前體基因位于人染色體21q21，是B細胞整合簇(B-cell integration cluster，BIC)基因(也被命名為MIR155HG基因)第3外顯子高度保守的區(qū)域編碼的[12]。miR-155在多種腫瘤中異常表達，與腫瘤的發(fā)病和預后密切相關，被認為是癌性miRNA (oncomiR)[13]。近期研究表明，miR-155在乳腺癌細胞株和組織標本中高表達，可能與TNBC相關[14]，但其是否與疾病轉歸相關尚不明確。本研究旨在探討TNBC患者的miR-155表達水平及其對患者預后的預測價值，以證實miR-155高表達對TNBC高復發(fā)風險的預測價值。

1 資料與方法

1.1 標本收集 收集2006年6月—2008年12月蘇州大學附屬第一醫(yī)院病理科存檔的10%甲醛溶液固定和石蠟包埋(formalin-fixed and paraffin-embedded，F(xiàn)FPE)的乳腺癌術后標本，均經2名高年資病理醫(yī)生再閱片，確認為浸潤性導管癌且為TNBC。將蠟塊連續(xù)切片，重新行HE染色，最終確定腫瘤細胞含量可供后續(xù)研究的標本72份。患者均為女性，均行乳腺癌改良根治術且術前未經過任何治療，臨床病理資料和隨訪數據完整。本研究經蘇州大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準，納入標本患者均知情同意。

1.2 臨床資料收集 通過查閱存檔病史，采用門診或電話隨訪，收集患者的臨床資料。包括患者性別、年齡、月經狀態(tài)、腫瘤分級、淋巴結轉移情況、臨床分期、復發(fā)情況等。其中，腫瘤分級標準參照文獻[15]；臨床分期采用2010年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)制定的第7版乳腺癌分期標準[16]；復發(fā)情況的判定參照文獻[17]，以患者術后3年隨訪期間發(fā)生遠處轉移為復發(fā)，以3年內無遠處轉移為未復發(fā)。

1.3 實驗室檢測

1.3.1 主要試劑及儀器 石蠟包埋標本RNA提取與純化試劑盒(miRNeasy FFPE Kit)購自德國Qiagen公司，miR-155(內對照U6B)引物試劑盒、TaqMan?MicroRNA Reverse Transcription Kit由美國ABI公司提供。單克隆鼠抗人Ki-67一抗和GTVision Ⅱ型免疫組化檢測試劑盒購自上?；蚬?。Thermo超微量分光光度計、7500實時定量PCR儀分別購自美國Thermo公司和ABI公司。

1.3.2 miR-155表達水平檢測 采用實時定量聚合酶鏈反應(RTQ-PCR)測定miR-155的表達水平。將FFPE組織制成5 μm薄片，按miRNeasy FFPE Kit操作說明書進行總RNA的提取/純化，測定RNA純度和濃度。15 μl反轉錄體系包括7 μl master mix、5 μl RNA、3 μl莖環(huán)狀引物。master mix由TaqMan?MicroRNA Reverse Transcription Kit配置。反轉錄反應條件為：16 ℃ 30 min，42 ℃ 30 min，85 ℃ 5 min，4 ℃保持。按照TaqMan?MicroRNA Assays提供的操作流程，RTQ-PCR體系為20 μl，包括master mix 10.0 μl、特異性上下游引物和TaqMan探針1.0 μl，以及由miRNA反轉錄合成的互補脫氧核糖核酸(cDNA)1.33 μl、焦碳酸二乙酯(DEPC)處理的無核酸酶水7.67 μl。7500實時定量PCR儀擴增參數為：95 ℃酶活化10 min，95 ℃變性15 s，60 ℃退火/延伸1 min，共40個循環(huán)。每次PCR擴增設空白對照，每例標本擴增內對照U6B。

1.3.3 Ki-67表達水平檢測 采用免疫組織化學二步法測定Ki-67的表達水平。將FFPE組織切成4 μm的薄片，依次經過二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化、高溫高壓法修復抗原、過氧化氫溶液浸泡及磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌后，加入一抗(1∶100稀釋，PBS代替一抗作陰性對照組)，室溫孵育1 h，PBS洗滌，加二抗室溫孵育10 min，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色。經蘇木素復染，乙醇脫水干燥，中性樹膠封固。

1.3.4 結果判定 (1)miR-155表達水平：記錄RTQ-PCR每個反應管中的熒光信號到達所設定閾值時經歷的循環(huán)數(Ct值)，每例標本設3個復孔檢測，Ct值取平均數。以log10(2-ΔΔCt)計算miR-155在乳腺癌組織中的相對表達量[18]。(2)Ki-67表達水平：細胞核呈黃色、棕黃色或棕褐色顆粒者判定為陽性，不著色者為陰性。觀察500個癌細胞，以百分數表示其陽性染色表達程度，1(+)為陽性細胞數占癌細胞數的0%～25%，2(++)為陽性細胞數占癌細胞數的26%～50%，3(+++)為陽性細胞數占癌細胞數的51%～75%，4(++++)為陽性細胞數超過癌細胞數的75%，以2(++)及以上者為高表達(見圖1)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用R 3.3.1軟件包進行數據處理。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(四分位數間距)〔M(QR)〕表示，組間比較采用Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；miR-155、Ki-67表達水平對TNBC患者預后的預測價值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析，預測效能以ROC曲線下面積(AUC)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TNBC患者臨床資料 72例患者的中位年齡為51(37)歲；37例(51.4%)已絕經；腫瘤分級為Ⅰ級16例(22.2%)、Ⅱ級38例(52.8%)、Ⅲ級18例(25.0%)；存在淋巴結轉移32例(44.4%)；臨床分期為Ⅰ期2例(2.8%)、Ⅱ期55例(76.4%)、Ⅲ期15例(20.8%)；3年內復發(fā)25例(34.7%)。

2.2 TNBC患者miR-155、Ki-67表達水平 72例患者miR-155相對表達量為-0.619～3.781，中位數為0.899(1.236)；Ki-67高表達患者30例(41.7%)、低表達42例(58.3%)。

2.3 不同特征TNBC患者miR-155表達情況比較 以miR-155中位表達水平為截斷值，將患者分為miR-155高表達組和低表達組。不同年齡、腫瘤分級、臨床分期、Ki-67表達水平及是否絕經、是否有淋巴結轉移患者miR-155表達情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.4 是否復發(fā)TNBC患者miR-155表達水平 復發(fā)患者miR-155相對表達量為0.244～3.781，中位數為1.722(1.627)；未復發(fā)患者miR-155相對表達量為-0.619～2.240，中位數為0.724(0.974)。是否復發(fā)患者miR-155表達水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=-4.397，P<0.001)。

2.5 miR-155、Ki-67對TNBC患者預后的預測價值 miR-155、Ki-67預測TNBC患者術后復發(fā)的AUC分別為0.777、0.636；miR-155、Ki-67聯(lián)合預測TNBC患者術后復發(fā)的AUC為0.829(見圖2)。

表1 不同特征TNBC患者miR-155表達情況比較〔n(%)〕

Table 1 Expression of miR-155 in TNBC patients by clinicopathological characteristics

特征例數低表達組高表達組χ2值P值年齡(歲)0.0560.814 ≤503517(48.6)18(51.4) >503719(51.4)18(48.6)絕經0.2220.637 否3516(45.7)19(54.3) 是3720(54.1)17(45.9)腫瘤分級0.0001.000 Ⅰ/Ⅱ級5427(50.0)27(50.0) Ⅲ級189(50.0)9(50.0)淋巴結轉移1.4060.236 無4017(42.5)23(57.5) 有3219(59.4)13(40.6)臨床分期1.3470.246 Ⅰ/Ⅱ期5731(54.4)26(45.6) Ⅲ期155(33.3)10(66.7)Ki-67表達水平0.5140.473 低表達4223(54.8)19(45.2) 高表達3013(43.3)17(56.7)

注：TNBC=三陰性乳腺癌

注：TNBC=三陰性乳腺癌；A為1(+)，B為2(++)，C為3(+++)，D為4(++++)

圖1 TNBC患者Ki-67免疫組織化學染色結果(×100)

Figure 1 Ki-67 expressions in TNBC tissue samples stained by immunohistochemistry(images were magnified 100 times)

注：ROC曲線=受試者工作特征曲線

圖2 miR-155、Ki-67預測TNBC患者術后復發(fā)的ROC曲線

Figure 2 ROC curve of miR-155 and Ki-67 expressions for predicting postoperative TNBC recurrence

3 討論

越來越多的研究表明，TNBC是一類異質性很強的疾病，包括分子特征和臨床表現(xiàn)迥異的幾種亞型乳腺癌，如間充質及間充質干細胞型、基底細胞樣Ⅰ及Ⅱ型、免疫調節(jié)型、雄激素依賴型等[19]。將TNBC視作一種疾病已不符合精準醫(yī)學的理念。基因表達譜能較好區(qū)分各種分子病理和臨床結局，但高昂的檢測費用限制了其臨床應用。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數已公布的乳腺癌基因芯片不能有效預測好的臨床結局[20]，因而有必要尋找新的生物學標志物以預測TNBC的預后和療效。

細胞無限制增殖潛能是惡性腫瘤的基本特征之一[21]。Ki-67作為細胞增殖標志物，已成為預測腫瘤不良臨床結局的重要指標。在早期乳腺癌中，高表達Ki-67的患者有較高的復發(fā)風險[22]。近期有研究者在TNBC患者中研究了Ki-67表達水平與預后的關系，發(fā)現(xiàn)Ki-67能將TNBC區(qū)分為不同預后人群[5-7]。但是由于從檢測流程到結果判讀等方面缺乏統(tǒng)一標準，導致各實驗室間Ki-67的檢測結果差異較大，限制了Ki-67的臨床應用[23-24]。

相對于激素受體陽性的患者，TNBC術后3年內復發(fā)率最高，隨后迅速下降至正常水平[3，17]。因此本研究將3年內出現(xiàn)遠處轉移的患者定義為復發(fā)陽性，而3年內未發(fā)生遠處轉移的患者定義為復發(fā)陰性。結果顯示，復發(fā)患者miR-155的表達水平遠高于未復發(fā)患者，符合miR-155是oncomiR的生物學行為。

ROC曲線是根據一系列不同的二分類方式，以假陽性率(1-特異度)為橫坐標，真陽性率(靈敏度)為縱坐標繪制的曲線。統(tǒng)計軟件可計算ROC曲線的AUC，而AUC的大小反映了診斷試驗準確度的大小。通常認為，AUC在0.50～0.70時有較低準確性，AUC在0.71～0.90時有較高準確性，AUC>0.90時有極高準確性[25-26]。在本研究中，miR-155和Ki-67預測TNBC復發(fā)ROC曲線的AUC分別為0.777和0.636，而miR-155和Ki-67聯(lián)合預測時AUC則為0.829，表明miR-155是判斷TNBC不良預后的較好指標，且與Ki-67聯(lián)合檢測時的預測效能更高。另外，本研究結果也顯示，不同年齡、腫瘤分級、臨床分期、Ki-67表達水平及是否絕經、是否有淋巴結轉移TNBC患者的miR-155表達情況無差異，提示miR-155可能是TNBC預后的獨立因子。

過表達miR-155可作用于抑癌基因，如抑制細胞因子信號抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)、叉頭框蛋白O3a(forkhead box protein O3a，F(xiàn)OXO3a)及希佩爾林道基因(von Hippel-Lindau，VHL)的表達，從而促進乳腺癌細胞的存活、增殖、血管新生、侵襲和轉移，降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[14，27-28]。而miR-155的表達受乳腺癌易感基因(human breast cancer susceptibility gene，BRCA1)的調控[29]。因而miR-155在乳腺癌的發(fā)病機制和耐藥過程中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本研究結果表明在術后標本中檢測miR-155的表達可有效預測TNBC的復發(fā)風險。若前瞻性臨床研究能證實此結論，則未來的臨床實踐中可據此為高危TNBC患者制定隨訪計劃，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移并實施有效治療，為改善TNBC患者預后，甚至實施精準化治療提供新的可能。

作者貢獻：段衛(wèi)明、姚利進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；陶敏、陳子興進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Expression and Prognostic Significance of miR-155 in Human Triple-negative Breast Cancer

DUANWei-ming1,YAOLi2,TAOMin1*,CHENZi-xing2

1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China2.JiangsuInstituteofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

*Correspondingauthor:TAOMin,Chiefphysician,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:mtao@medmail.com.cn

Objective To investigate the expression and prognostic significance of miR-155 in patients with triple-negative breast cancer(TNBC).Methods Formalin-fixed and paraffin-embedded tumor samples of 72 patients with TNBC who

mastectomy at the First Affiliated Hospital of Soochow University between June 2006 and December 2008 were obtained from the Department of Pathology of the hospital.The data of pathology and follow-up were collected.The real-time quantitative polymerase chain reaction(RTQ-PCR) was employed to detect miR-155 levels in breast cancer tissues.Moreover,two-step immunohistochemical staining was used to test the expressions of Ki-67 in the same specimen.The predictive accuracy of miR-155 and Ki-67 for recurrent TNBC was assessed by a receiver operating characteristic(ROC) test and evaluated by area under curve(AUC).Results The median miR-155 expression level was 0.899(1.236)in 72 patients with TNBC.With 0.899 as the cutoff value of miR-155,patients were divided into two groups as miR-155 low expression and miR-155 high expression.Analysis with chi-square test revealed that miR-155 expression was not related to patient′s age,tumor grading,clinical stage of tumor,Ki-67 expression,menopause status,lymph node metastasis(P>0.05).Recurrence of TNBC occurred in 25 cases(34.7%) three years after the surgery.Significantly higher miR-155 expression was found in the recurrent group than in the non-recurrent group with TNBC(P<0.05).AUC scores of ROC were 0.777 for miR-155,0.636 for Ki-67,and 0.829 for miR-155 combined with Ki-67,respectively.Conclusion Patients with recurrent TNBC have higher expression of miR-155 than those without.miR-155 may serve as a useful prognostic biomarker of postoperative TNBC recurrence.

Breast neoplasms;Triple-negative breast cancer;miR-155;Ki-67;Prognosis

國家自然科學基金資助項目(81272542、81572992)

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.22.015

2017-04-06；

2017-07-07)

1.215006 江蘇省蘇州市，蘇州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科 2.215006江蘇省蘇州市，江蘇省血液研究所，蘇州大學附屬第一醫(yī)院

*通信作者：陶敏，主任醫(yī)師，教授，博士生導師；E-mail：mtao@medmail.com.cn