慢性腎臟病患者24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系研究

熊揚眉，丁國華，石 明，陳星華

?

·論著·

慢性腎臟病患者24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系研究

熊揚眉，丁國華*，石 明，陳星華

目的 探討慢性腎臟病(CKD)患者24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系。方法 選取2015年10月—2016年10月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD患者866例。根據(jù)24 h尿蛋白定量將患者分為A1(24 h尿蛋白定量≤1.0 g)、A2(1.0 g<24 h尿蛋白定量≤3.0 g)、A3(24 h尿蛋白定量>3.0 g)3組，根據(jù)血紅蛋白(Hb)判斷患者是否貧血，根據(jù)估算腎小球濾過率確定患者CKD分期。采用Spearman秩相關(guān)分析24 h尿蛋白定量與Hb的相關(guān)性；采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析探討CKD患者貧血的影響因素；根據(jù)CKD分期和24 h尿蛋白定量聯(lián)合分組，以CKD 1期、A1組為參照，計算其他各組的貧血風(fēng)險比。結(jié)果 866例CKD患者中，325例(37.5%)存在貧血。3組患者Hb水平、貧血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組貧血患者貧血類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Spearman秩相關(guān)結(jié)果顯示，24 h尿蛋白定量與Hb呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、收縮壓、原發(fā)病、CKD分期、是否使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、是否合并高血壓/糖尿病/心血管疾病、清蛋白、鈣離子、磷離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、維生素B12(VitB12)、24 h尿蛋白定量是CKD患者貧血的影響因素(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、原發(fā)病、CKD分期、鈣離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、VitB12、24 h尿蛋白定量是CKD患者、非糖尿病腎病患者貧血的影響因素(P<0.05)。以CKD 1、A1組為參照，隨著CKD分期和24 h尿蛋白定量增高，貧血風(fēng)險比逐漸增大(OR值為1.437～59.108)。結(jié)論 24 h尿蛋白定量與CKD患者貧血獨立相關(guān)，是CKD患者貧血的影響因素，且尿蛋白越多、貧血風(fēng)險越大。

腎疾?。回氀?；蛋白尿

熊揚眉，丁國華，石明，等.慢性腎臟病患者24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(22)：2739-2745.[www.chinagp.net]

XIONG Y M,DING G H,SHI M,et al.Association between 24-hour urinary protein level and anemia in CKD patients[J].Chinese General Practice，2017，20(22)：2739-2745.

貧血是慢性腎臟病(CKD)最為常見的并發(fā)癥，可降低患者的生活質(zhì)量、誘發(fā)心血管事件、加速腎功能損傷進展[1-3]，影響患者預(yù)后[4-5]，因此明確病因、及時預(yù)防并糾正貧血至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，腎性貧血的主要原因為腎臟受損所致促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)生成減少[6-7]。但有研究發(fā)現(xiàn)，在CKD早期，即腎功能明顯減退之前〔腎小球濾過率(GFR)>60 ml·min-1·1.73 (m2)-1〕，貧血早已發(fā)生，且發(fā)生率明顯高于普通人群[8-9]。STAUFFER等[8]對美國衛(wèi)生統(tǒng)計中心2007—2010年的全國健康統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)CKD 1、2期患者的貧血患病率分別為8.4%、12.2%，同期非腎臟病患者的貧血患病率為6.3%；我國林攀等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，CKD 1、2期患者的貧血患病率分別為22.00%、36.96%。由此，推測CKD貧血不僅與上述已知原因相關(guān)，或許還存在其他一些因素參與其中。ADETUNJI等[10]發(fā)現(xiàn)，在腎功能正常的糖尿病患者中，大量蛋白尿者貧血發(fā)生率明顯高于微量蛋白尿和正常尿蛋白者；亦有研究發(fā)現(xiàn)，在腎移植后伴發(fā)微量清蛋白尿的患者中，貧血的發(fā)生率更高[11]。在這些研究中，貧血的發(fā)生難以用腎功能下降來解釋，同時提示蛋白尿與貧血似乎存在一定的內(nèi)在聯(lián)系。本研究旨在對866例CKD患者的臨床資料進行回顧性橫斷面分析，以探討24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系，從而為臨床貧血的預(yù)防和治療提供新的思路與方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年10月—2016年10月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD患者866例，CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(Kidney Disease 0utcome Quality Initiative，KDOQI)指南中的定義[12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整；(2)未接受透析治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CKD 5期〔估算腎小球濾過率(eGFR)<15 ml·min-1·1.73 (m2)-1〕[12]；(2)伴慢性腎衰竭急性加重、再生障礙性貧血、溶血性貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染性疾病、泌尿系感染；(3)妊娠期或月經(jīng)期女性；(4)近期存在活動性出血或輸血；(5)伴肝硬化、脾功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等影響血液系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 由1名本課題組成員通過本院病歷管理系統(tǒng)查閱患者的病歷資料，進行一般資料收集。內(nèi)容包括：性別、年齡、BMI、血壓、原發(fā)病、CKD分期、是否使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、合并癥(高血壓、糖尿病、心血管疾病)等。其中，CKD分期參照2012年KDOQI指南，以eGFR≥90 ml·min-1·1.73 (m2)-1為1期，以60 ml·min-1·1.73 (m2)-1≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 (m2)-1為2期，以30 ml·min-1·1.73 (m2)-1≤eGFR<60 ml·min-1·1.73 (m2)-1為3期，以15 ml·min-1·1.73 (m2)-1≤eGFR<30 ml·min-1·1.73 (m2)-1為4期[12]。合并癥中，高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：安靜休息坐位測量上臂肱動脈部位血壓，非同日測量3次收縮壓均≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓均≥90 mm Hg，或既往有高血壓病史，正在服用降壓藥物[13]；糖尿病的診斷參照2016年美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往有糖尿病病史，正在口服降糖藥物或皮下注射胰島素治療[14]；心血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：有典型心絞痛、心力衰竭癥狀，發(fā)生急性心肌梗死，或既往有冠心病、心功能不全病史[15-16]。

1.2.2 實驗室指標(biāo)檢測 采集患者空腹12 h后的靜脈血，送至本院檢驗科進行檢測。(1)采用德國西門子ADVIA2400全自動生化分析儀和上海西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的試劑盒，檢測清蛋白(檢測方法為溴甲酚綠法)、尿酸(UA，檢測方法為尿酸酶法)、血肌酐(Scr，檢測方法為肌氨酸氧化酶法)、鈣離子(檢測方法為離子選擇性電極間接法)、磷離子(檢測方法為離子選擇性電極間接法)，并計算eGFR。eGFR的計算采用簡化MDRD公式：eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女)[17]。(2)采用日本Sysmex公司XE-2100全自動血液分析儀及其配套試劑盒，檢測血紅蛋白(Hb)、紅細胞平均體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)，檢測方法為十二烷基月桂酰硫酸鈉血紅蛋白(SLS-Hb)法。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》(8版)，我國貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面地區(qū)，Hb，男<120 g/L，女<110 g/L。其中，大細胞性貧血：MCV>100 fl，32%≤MCHC≤35%；正常細胞性貧血：80 fl≤MCV≤100 fl，32%≤MCHC≤35%；小細胞低色素性貧血：MCV<80 fl，MCHC<32%[18]。(3)采用ADVIA Centaur全自動免疫化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑盒，檢測轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、維生素B12(VitB12)，檢測方法為化學(xué)發(fā)光免疫法。(4)留取患者24 h(清晨7：00～次日清晨7：00)尿液，采用德國羅氏C8000全自動生化分析儀及其配套試劑盒，檢測24 h尿蛋白定量，檢測方法為免疫透射比濁法。參照文獻[19]，尿蛋白定量>1.0 g、腎臟病范圍內(nèi)的蛋白尿(3.0～3.5 g/d)與CKD患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。故本研究根據(jù)24 h尿蛋白定量將患者分為3組，以24 h尿蛋白定量≤1.0 g為A1組、以1.0 g<24 h尿蛋白定量≤3.0 g為A2組、以24 h尿蛋白定量>3.0 g為A3組。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 866例CKD患者中，男514例(59.4%)，女352例(40.6%)；年齡17～93歲，平均年齡(51.4±18.7)歲；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎432例(49.9%)，高血壓性腎損害108例(12.5%)，糖尿病腎病122例(14.1%)，不詳105例(12.1%)，未分類99例(11.4%)；CKD分期為1期272例(31.4%)，2期189例(21.8%)，3期238例(27.5%)，4期167例(19.3%)；使用ACEI/ARB 254例(29.3%)；合并高血壓531例(61.3%)，合并糖尿病186例(21.5%)，合并心血管疾病93例(10.7%)；平均Hb(124±22) g/L，325例(37.5%)存在貧血；24 h尿蛋白定量≤1.0 g 357例(41.2%)，1.0 g<24 h尿蛋白定量≤3.0 g 296例(34.2%)，24 h尿蛋白定量>3.0 g 213例(24.6%)。

2.2 3組患者貧血情況比較 3組患者Hb水平、貧血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組貧血患者貧血類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 3組患者貧血情況比較

注：Hb=血紅蛋白；a為χ2值；與A1組比較，aP<0.05；與A2組比較，bP<0.05

2.3 CKD患者24 h尿蛋白定量與Hb的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)結(jié)果顯示，24 h尿蛋白定量與Hb呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.288，P<0.05)。

2.4 CKD患者貧血的影響因素分析

2.4.1 CKD患者貧血影響因素的單因素Logistic回歸分析 以是否貧血為因變量(賦值：不貧血=0，貧血=1)，以性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、原發(fā)病、CKD分期、是否使用ACEI/ARB、是否合并高血壓/糖尿病/心血管疾病、清蛋白、UA、鈣離子、磷離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、VitB12、24 h尿蛋白定量為自變量(賦值：性別，男=0，女=1；原發(fā)病，慢性腎小球腎炎=0，高血壓性腎損害=1，糖尿病腎病=2，不詳=3，未分類=4；CKD分期，1期=0，2期=1，3期=2，4期=3；是否使用ACEI/ARB，否=0，是=1；是否合并高血壓/糖尿病/心血管疾病，否=0，是=1；24 h尿蛋白定量，A1組=0，A2組=1，A3組=2；其他指標(biāo)均以實際值納入)，進行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、收縮壓、原發(fā)病、CKD分期、是否使用ACEI/ARB、是否合并高血壓/糖尿病/心血管疾病、清蛋白、鈣離子、磷離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、VitB12、24 h尿蛋白定量是CKD患者貧血的影響因素(P<0.05，見表2)。

2.4.2 CKD患者貧血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否貧血為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、原發(fā)病、CKD分期、鈣離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、VitB12、24 h尿蛋白定量是CKD患者貧血的影響因素(P<0.05，見表3)。

表2 CKD患者貧血影響因素的單因素Logistic回歸分析

Table 2 Univariate Logistic regression analysis of the possible associated factors for anemia in CKD patients

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.3230.1425.1460.023 1.381(1.045,1.826)年齡0.2740.04340.192<0.0011.315(1.208,1.431)BMI0.1480.0665.0410.1540.890(0.764,1.058)收縮壓0.0690.01520.179<0.0011.072(1.040,1.105)舒張壓-0.0340.0261.6920.1930.966(0.918,1.017)原發(fā)病 高血壓性腎損害0.5190.2285.2080.0221.681(1.076,2.625) 糖尿病腎病1.5870.21753.286<0.0014.889(3.193,7.486) 不詳0.9160.22416.685<0.0012.500(1.611,3.880) 未分類0.9490.22917.125<0.0012.582(1.648,4.047)CKD分期 2期0.8350.23113.037<0.0012.306(1.465,3.629) 3期1.3960.21342.938<0.0014.037(2.659,6.129) 4期2.8230.246131.770<0.00116.829(10.393,27.252)使用ACEI/ARB-0.3730.1585.5510.0180.689(0.505,0.939)合并癥 高血壓0.6800.15020.605<0.0011.974(1.472,2.648) 糖尿病0.9400.16931.069<0.0012.560(1.840,3.563) 心血管疾病0.6960.2219.9270.0022.005(1.301,3.092)清蛋白-0.0540.01029.693<0.0010.948(0.929,0.966)UA0.0000.0010.0170.8961.000(0.999,1.001)鈣離子-3.3070.45153.669<0.0010.037(0.015,0.089)磷離子1.1720.32712.849<0.0013.228(1.701,6.125)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度-2.0061.1328.556<0.0010.542(0.494,0.711)鐵蛋白-0.9640.8102.773<0.0010.865(0.724,0.985)葉酸-1.8071.3005.8520.0340.720(0.513,0.990)VitB12-0.8430.7337.4600.0220.345(0.158,0.521)24h尿蛋白定量 A2組0.6760.17015.801<0.0011.967(1.409,2.745) A3組1.2850.18448.844<0.0013.616(2.521,5.185)

注：CKD=慢性腎臟病，ACEI/ARB=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，UA=尿酸，VitB12=維生素B12

2.4.3 非糖尿病腎病患者貧血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否貧血為因變量，以表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、原發(fā)病、CKD分期、鈣離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、葉酸、VitB12、24 h尿蛋白定量是非糖尿病腎病患者貧血的影響因素(P<0.05，見表4)。

2.5 CKD分期與24 h尿蛋白定量聯(lián)合分組的貧血發(fā)生率比較 根據(jù)CKD分期(1～4期)和24 h尿蛋白定量(A1組、A2組、A3組)，將CKD患者聯(lián)合分為12組。以CKD1、A1組為參照，隨著CKD分期和24 h尿蛋白定量增高，貧血風(fēng)險比逐漸增大(OR值為1.437～59.108，見表5)。

3 討論

蛋白尿是CKD患者疾病進展、心血管事件發(fā)生及高死亡率的獨立影響因素[20-23]。2012年美國腎臟病基金會(KDIGO)指南已將清蛋白尿作為CKD的分類標(biāo)準(zhǔn)之一[24]，但目前關(guān)于蛋白尿與貧血關(guān)系的研究較少。本研究就24 h尿蛋白定量與貧血的關(guān)系進行探討，結(jié)果顯示CKD患者24 h尿蛋白定量與貧血獨立相關(guān)，且尿蛋白越多、貧血風(fēng)險越大。

蛋白尿加重貧血的可能機制如下：蛋白從腎小球漏出的同時可誘導(dǎo)腎小管周圍轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生因子(PDGF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)等細胞生長因子大量釋放，后者介導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化，分泌EPO的腎間質(zhì)細胞受損，EPO絕對不足，紅細胞生成減少[20]。MISE等[25]分析了113例經(jīng)腎活檢診斷為糖尿病腎病患者的病理資料，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化和小管萎縮與貧血密切相關(guān)，間質(zhì)纖維化和小管萎縮評分越高，貧血越嚴(yán)重；其次尿中鐵元素、轉(zhuǎn)鐵蛋白的流失也是貧血的成因。另外，經(jīng)研究證實尿蛋白與體內(nèi)微炎性狀態(tài)密切相關(guān)[26-27]，而炎性因子〔如白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)〕可以抑制紅系細胞的增殖和分化，并通過一系列途徑導(dǎo)致EPO低應(yīng)答[28]，從而加重貧血。

表3 CKD患者貧血影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the possible associated factors for anemia in CKD patients

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.7900.19416.610<0.001 2.103(1.493,3.200)年齡0.1440.0645.0120.0201.235(1.108,1.350)收縮壓-0.0350.0212.7030.1000.965(0.926,1.007)原發(fā)病 高血壓性腎損害0.2680.3380.6270.3511.420(0.632,2.670) 糖尿病腎病0.9350.4005.4650.0102.432(1.054,5.316) 不詳-0.0340.3350.0100.4900.900(0.481,1.990) 未分類0.8670.3068.040<0.0012.510(1.283,4.320)CKD分期 2期0.9230.27411.3370.0082.608(1.502,4.274) 3期1.8650.28941.6060.0026.517(3.736,11.495) 4期3.2000.34585.963<0.00121.243(11.854,48.139)使用ACEI/ARB-0.3400.2082.6640.1030.712(0.473,1.071)合并癥 高血壓-0.0260.2490.0110.9180.975(0.599,1.587) 糖尿病0.3260.3211.0290.3101.385(0.738,2.600) 心血管疾病-0.1800.2860.3950.5300.836(0.477,1.464)清蛋白-0.0080.0230.1260.7220.992(0.948,1.038)鈣離子-3.7400.90816.962<0.0010.031(0.010,0.126)磷離子0.6120.4152.1750.1401.844(0.818,4.159)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度-1.2750.4039.7800.0140.501(0.443,0.578)鐵蛋白-0.0210.0143.907<0.0010.814(0.693,0.940)葉酸-0.9000.3995.0420.0300.626(0.530,0.742)VitB12-0.0100.0066.783<0.0010.410(0.227,0.641)24h尿蛋白定量 A2組0.7190.22710.009<0.0012.264(1.280,3.269) A3組1.1470.28915.730<0.0013.325(1.672,5.834)常量4.2211.6756.3480.012-

注：-代表無此數(shù)據(jù)

表5 CKD分期與24 h尿蛋白定量聯(lián)合分組的貧血發(fā)生率比較

表4 非糖尿病腎病患者貧血影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the possible associated factors for anemia in non-diabetic nephropathy patients

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.7190.19313.863<0.001 2.246(1.420,3.418)年齡0.1130.0653.0160.0211.314(1.119,1.426)收縮壓-0.0370.0213.0250.0820.964(0.924,1.005)原發(fā)病 高血壓性腎損害0.3430.3311.0780.2401.514(0.583,2.480) 不詳0.1090.3190.1170.7501.196(0.870,2.240) 未分類0.8100.3047.1300.0102.619(1.298,4.685)CKD分期 2期0.8730.2609.2700.0102.367(1.385,4.204) 3期1.8360.30143.512<0.0015.790(3.099,11.024) 4期3.4550.38686.7610.01219.746(10.820,43.650)使用ACEI/ARB-0.3750.2063.3230.0680.687(0.459,1.029)合并癥 高血壓-0.1190.2500.2280.6330.887(0.543,1.450) 糖尿病0.3870.3151.5070.2201.472(0.794,2.731) 心血管疾病-0.1870.2800.4440.5050.830(0.479,1.437)清蛋白-0.0170.0240.5000.4800.983(0.939,1.030)鈣離子-3.8340.90218.060<0.0010.028(0.002,0.156)磷離子0.6530.4122.5140.1131.922(0.857,4.309)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度-1.3500.38111.3400.0080.518(0.435,0.601)鐵蛋白-0.0190.0133.8710.0020.823(0.685,0.951)葉酸-0.8740.4234.7940.0180.649(0.538,0.827)VitB12-0.0140.0107.402<0.0010.380(0.216,0.590)24h尿蛋白定量 A2組0.7210.22610.156<0.0012.301(1.284,3.726) A3組1.0930.29313.9270.0013.218(1.510,5.512)常量8.7571.80223.615<0.001-

注：-代表無此數(shù)據(jù)

貧血也可以促進蛋白尿的進展。OKADA等[29]對470例正常清蛋白尿的2型糖尿病患者進行平均3年的隨訪分析，發(fā)現(xiàn)校正了多種混雜因素影響后，貧血患者發(fā)生清蛋白尿的風(fēng)險是非貧血者的4.78倍(男)和4.62倍(女)，認(rèn)為低Hb水平可以預(yù)示2型糖尿病患者的蛋白尿進展。目前貧血促進蛋白尿的具體機制尚不明確，結(jié)合既往研究分析有以下可能：貧血加重腎臟慢性低氧，腎小管間質(zhì)對低氧刺激極其敏感，在氧化應(yīng)激和炎性因子的作用下，小管間質(zhì)細胞增生并細胞外基質(zhì)沉積，逐漸出現(xiàn)纖維化[30-31]。而小管損傷后通過“管球反饋”作用和蛋白重吸收減少，導(dǎo)致尿中蛋白大量流失[32-33]。

目前臨床研究中，關(guān)于蛋白尿與CKD貧血的相關(guān)性尚存在爭議。FISHER等[34]進行的美國慢性腎功能不全隊列研究(chronic renal insufficiency cohort study，CRIC)中納入輕度到重度慢性腎衰竭患者共3 481例，結(jié)果顯示高尿清蛋白肌酐比值(urine albumin-creatinine ratio，ACR)或高尿蛋白肌酐比值(urine protein-creatinine ratio，PCR)與Hb水平降低相關(guān)，且該相關(guān)性在高PCR水平(PCR>5 mg/g)時格外顯著。INKER等[35]對美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(national health and nutrition examination survey，NHANES)中30 528例成年人進行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計，分析ACR與CKD并發(fā)癥間的相關(guān)性，結(jié)果顯示僅在eGFR≥120 ml·min-1·1.73 (m2)-1或40～59 ml·min-1·1.73 (m2)-1時，ACR與貧血相關(guān)且相關(guān)性較弱。VISWANATHAN等[36]對美國腎臟疾病飲食改進研究(modification of diet in renal disease study，MDRD)中1 665例CKD患者進行分析發(fā)現(xiàn)，校正eGFR的影響后，尿蛋白與貧血的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究與后兩項研究結(jié)果不一致的原因可能為：本研究納入患者中大量蛋白尿者(24 h尿蛋白定量>3.0 g)較多(24.6%)，而大量蛋白尿者更容易出現(xiàn)貧血[37]。這可能是因為大量蛋白尿更能反映腎小球濾過屏障的破壞和分泌EPO細胞的受損，同時也意味著轉(zhuǎn)鐵蛋白的大量丟失[38]。經(jīng)眾多研究證實，糖尿病腎病患者的貧血發(fā)生率較其他類型腎病患者明顯升高，這可能與EPO低應(yīng)答、胰島素抵抗、自主神經(jīng)病變、微循環(huán)障礙等密切相關(guān)[39-41]。因此，本研究特針對非糖尿病腎病患者的貧血影響因素進行單獨的多因素Logistic回歸分析，結(jié)果未發(fā)生改變。

另外，本研究也存在一定的不足之處：(1)與其他研究相比，本研究樣本量偏少，但納入人群中CKD分期為1～4期的患者比例較為均衡，A3組患者比例較高，或許能更好地反映尿蛋白與貧血間的相關(guān)性。FISHER等[34]的研究納入了3 481例患者，幾乎均為腎功能減退者〔平均eGFR為(43.1±13.4)ml·min-1·1.73 (m2)-1〕；INKER等[35]的研究中共納入30 528例患者，其中大部分為腎功能正常者〔eGFR≥60 ml·min-1·1.73 (m2)-1〕和正常/微量蛋白尿者(ACR≤300 mg/g)，分別占94.50%和97.90%；VISWANATHAN等[36]研究的納入者為非糖尿病腎病且eGFR<70 ml·min-1·1.73 (m2)-1。(2)KDIGO指南已推薦ACR為CKD的分類標(biāo)準(zhǔn)，但本研究仍采用24 h尿蛋白定量這一指標(biāo)進行分析。清蛋白為中分子量蛋白，可較好地反映腎小球血管內(nèi)皮早期損傷。24 h尿蛋白定量不僅包括尿清蛋白，還包括IgG、轉(zhuǎn)鐵蛋白等大分子量蛋白和β2-微球蛋白、溶菌酶等反映腎小管功能損傷的小分子量蛋白，或許更能反映腎臟的受損程度[42]。(3)由于納入患者的鐵劑和EPO使用情況缺失，本研究未能將生血藥物的使用情況納入分析。但考慮到本研究所納入患者主要為下級醫(yī)院轉(zhuǎn)診和首次發(fā)現(xiàn)腎臟病的患者，入院前生血藥物使用率和Hb達標(biāo)率不高，故該部分信息的缺失對本研究結(jié)果影響不大。(4)本文為橫斷面研究，無法探討尿蛋白與貧血間的因果關(guān)系，兩者之間的分子機制尚有待進一步研究。

綜上所述，CKD患者24 h尿蛋白定量與貧血獨立相關(guān)，尿蛋白越多，貧血風(fēng)險越大。兩者之間的分子機制尚有待進一步研究。在臨床工作中，對于尿蛋白較多的CKD患者，應(yīng)積極采取措施減少蛋白尿，同時密切隨訪，檢查血常規(guī)，及早發(fā)現(xiàn)并糾正貧血，以提高患者生活質(zhì)量，延緩腎功能進展。

作者貢獻：熊揚眉進行課題設(shè)計與實施、資料收集與整理、撰寫論文，成文并對文章負(fù)責(zé)；石明、陳星華進行課題評估及論文修改；丁國華進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]ERIKSSON D,GOLDSMITH D,TEITSSON S,et al.Cross-sectional survey in CKD patients across Europe describing the association between quality of life and anaemia[J].BMC Nephrol,2016,17(1):97.DOI:10.1186/s12882-016-0312-9.

[2]PORTOLES J,GORRIZ J L,RUBIO E,et al.The development of anemia is associated to poor prognosis in NKF/KDOQI stage 3 chronic kidney disease[J].BMC Nephrol,2013,14(1):2.DOI:10.1186/1471-2369-14-2.

[3]張書通，盧文，錢浩，等.狼瘡性腎炎患者腎功能快速進展的相關(guān)危險因素探討[J].安徽醫(yī)學(xué)，2016，37(4)：441-444.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2016.04.018. ZHANG S T,LU W,QIAN H,et al.Risk factors for rapid progression of renal function in patients with lupus nephritis[J].Anhui Medical Journal,2016,37(4):441-444.DOI:10.3969/j.issn.1000-0399.2016.04.018.

[4]WEINER D E,TIGHIOUART H,VLAGOPOULOS P T,et al.Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1803-1810.DOI:10.1681/ASN.2004070597.

[5]ZOPPINI G,TARGHER G,CHONCHOL M,et al.Anaemia,independent of chronic kidney disease,predicts all-cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients[J].Atherosclerosis,2010,210(2):575-580.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.008.

[6]KUTUBY F,WANG S,DESAI C,et al.Anemia of chronic kidney disease[J].Dis Mon,2015,61(10):421-424.DOI:10.1016/j.disamonth.2015.08.002.

[7]SATO Y,YANAGITA M.Renal anemia:from incurable to curable[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,305(9):1239-1248.DOI:10.1152/ajprenal.00233.2013.

[8]STAUFFER M E,FAN T.Prevalence of anemia in chronic kidney disease in the United States[J].PLoS One,2014,9(1):e84943.DOI:10.1371/journal.pone.0084943.

[9]林攀，丁小強，袁敏，等.慢性腎臟病患者貧血患病現(xiàn)況調(diào)查[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，36(5)：562-565.DOI：10.3969/j.issn.1672-8467.2009.05.013. LIN P,DING X Q,YUAN M,et al.A cross-sectional study on anemia and its risk factors in chronic kidney disease[J].Fudan University Journal of Medical Sciences,2009,36(5):562-565.DOI:10.3969/j.issn.1672-8467.2009.05.013.

[10]ADETUNJI O R,MANI H,OLUJOHUNGBE A,et al."Microalbuminuric anaemia"——the relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,85(2):179-182.DOI:10.1016/j.diabres.2009.04.028.

[11]UNAL A,KOCYIGIT I,ARIKAN T,et al.Microalbuminuria is associated with high prevalence of anemia in renal transplant recipients[J].Transplant Proc,2013,45(3):949-952.DOI:10.1016/j.transproceed.2013.02.066.

[12]INKER L A,ASTOR B C,FOX C H,et al.KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD[J].Am J Kidney Dis,2014,63(5):713-735.DOI:10.1053/j.ajkd.2014.01.416.

[13]SHROUT T,RUDY D W,PIASCIK M T.Hypertension update,JNC8 and beyond[J].Curr Opin Pharmacol,2017,33:41-46.DOI:10.1016/j.coph.2017.03.004.

[14]CHAMBERLAIN J J,RHINEHART A S,SHAEFER C J,et al.Diagnosis and management of diabetes:synopsis of the 2016 American Diabetes Association standards of medical care in diabetes[J].Ann Intern Med,2016,164(8):542-552.DOI:10.7326/M15-3016.

[15]JESSUP M,MARWICK T H,PONIKOWSKI P,et al.2016 ESC and ACC/AHA/HFSA heart failure guideline update——what is new and why is it important?[J].Nat Rev Cardiol,2016,13(10):623-628.DOI:10.1038/nrcardio.2016.134.

[16]MARTIN S S,SPERLING L S,BLAHA M J,et al.Clinician-patient risk discussion for atherosclerotic cardiovascular disease prevention:importance to implementation of the 2013 ACC/AHA Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(13):1361-1368.DOI:10.1016/j.jacc.2015.01.043.

[17]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：543. GE J B,XU Y J.Internal medicine[M].8th ed.Beijing:People′s Medical Publishing House,2008:543.

[18]LEVEY A S,CORESH J,BALK E,et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification[J].Ann Intern Med,2003,139(2):137-147.

[19]樂偉波，梁少珊，鄧康平，等.1 126例中國漢族成人IgA腎病患者的長期預(yù)后及危險因素分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20(2)：101-108.DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2011.02.001. LE W B,LIANG S S,DENG K P,et al.Long-term renal survival and related risk factors of patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1 126 cases in a Chinese adult population[J].Chinese Journal of Nephrology,Dialysis & Transplantation,2011,20(2):101-108.DOI:10.3969/j.issn.1006-298X.2011.02.001.

[20]ABBATE M,ZOJA C,REMUZZI G.How does proteinuria cause progressive renal damage?[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(11):2974-2984.DOI:10.1681/ASN.2006040377.

[21]LAMBERS H H,GANSEVOORT R T.Albuminuria is an appropriate therapeutic target in patients with CKD:the proview[J].Clin J Am Soc Nephrol,2015,10(6):1079-1088.DOI:10.2215/CJN.11511114.

[22]LIM C C,TEO B W,ONG P G,et al.Chronic kidney disease,cardiovascular disease and mortality:a prospective cohort study in a multi-ethnic Asian population[J].Eur J Prev Cardiol,2015,22(8):1018-1026.DOI:10.1177/2047487314536873.

[23]TANAKA F,KOMI R,MAKITA S,et al.Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease and all-cause mortality in nondiabetic and normotensive individuals[J].J Hypertens,2016,34(3):506-512.DOI:10.1097/HJH.0000000000000809.

[24]ANDRASSY K M.Comments on ′KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease′[J].Kidney Int,2013,84(3):622-623.DOI:10.1038/ki.2013.243.

[25]MISE K,HOSHINO J,UENO T,et al.Impact of tubulointerstitial lesions on anaemia in patients with biopsy-proven diabetic nephropathy[J].Diabet Med,2015,32(4):546-555.DOI:10.1111/dme.12633.

[26]NERPIN E,HELMERSSON-KARLQVIST J,RISERUS U,et al.Inflammation,oxidative stress,glomerular filtration rate,and albuminuria in elderly men:a cross-sectional study[J].BMC Res Notes,2012,5(1):537.DOI:10.1186/1756-0500-5-537.

[27]GUPTA J,MITRA N,KANETSKY P A,et al.Association between albuminuria,kidney function,and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(12):1938-1946.DOI:10.2215/CJN.03500412.

[28]ICARDI A,PAOLETTI E,DE NICOLA L,et al.Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency:the potential role of inflammation[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(7):1672-1679.DOI:10.1093/ndt/gft021.

[29]OKADA H,HASEGAWA G,TANAKA M,et al.Association between hemoglobin concentration and the progression or development of albuminuria in diabetic kidney disease[J].PLoS One,2015,10(5):e129192.DOI:10.1371/journal.pone.0129192.

[30]NORMAN J T,CLARK I M,GARCIA P L.Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts[J].Kidney Int,2000,58(6):2351-2366.DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.00419.x.

[31]NANGAKU M.Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury:a final common pathway to end-stage renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(1):17-25.DOI:10.1681/ASN.2005070757.

[32]THOMAS M C,BURNS W C,COOPER M E.Tubular changes in early diabetic nephropathy[J].Adv Chronic Kidney Dis,2005,12(2):177-186.

[33]HASHIMOTO Y,YAMAGISHI S,MIZUKAMI H,et al.Polyol pathway and diabetic nephropathy revisited:early tubular cell changes and glomerulopathy in diabetic mice overexpressing human aldose reductase[J].J Diabetes Investig,2011,2(2):111-122.DOI:10.1111/j.2040-1124.2010.00071.x.

[34]FISHER H,HSU C Y,VITTINGHOFF E,et al.Comparison of associations of urine protein-creatinine ratio versus albumin-creatinine ratio with complications of CKD:a cross-sectional analysis[J].Am J Kidney Dis,2013,62(6):1102-1108.DOI:10.1053/j.ajkd.2013.07.013.

[35]INKER L A,CORESH J,LEVEY A S,et al.Estimated GFR,albuminuria,and complications of chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(12):2322-2331.DOI:10.1681/ASN.2010111181.

[36]VISWANATHAN G,SARNAK M J,TIGHIOUART H,et al.The association of chronic kidney disease complications by albuminuria and glomerular filtration rate:a cross-sectional analysis[J].Clin Nephrol,2013,80(1):29-39.

[37]THOMAS M C,MACISAAC R J,TSALAMANDRIS C,et al.Unrecognized anemia in patients with diabetes:a cross-sectional survey[J].Diabetes Care,2003,26(4):1164-1169.

[38]VAZIRI N D.Erythropoietin and transferrin metabolism in nephrotic syndrome[J].Am J Kidney Dis,2001,38(1):1-8.DOI:10.1053/ajkd.2001.25174.

[39]GROSSMAN C,DOVRISH Z,KOREN-MORAG N,et al.Diabetes mellitus with normal renal function is associated with anaemia[J].Diabetes Metab Res Rev,2014,30(4):291-296.DOI:10.1002/dmrr.2491.

[40]BONAKDARAN S,GHAREBAGHI M,VAHEDIAN M.Prevalence of anemia in type 2 diabetes and role of renal involvement[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2011,22(2):286-290.

[41]PAPPA M,DOUNOUSI E,DUNI A,et al.Less known pathophysiological mechanisms of anemia in patients with diabetic nephropathy[J].Int Urol Nephrol,2015,47(8):1365-1372.DOI:10.1007/s11255-015-1012-2.

[42]METHVEN S,TRAYNOR J P,HAIR M D,et al.Stratifying risk in chronic kidney disease:an observational study of UK guidelines for measuring total proteinuria and albuminuria[J].QJM,2011,104(8):663-670.DOI:10.1093/qjmed/hcr026.

(本文編輯：王鳳微)

Association between 24-hour Urinary Protein Level and Anemia in CKD Patients

XIONGYang-mei,DINGGuo-hua*,SHIMing,CHENXing-hua

DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

*Correspondingauthor:DINGGuo-hua,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:ghxding@gmail.com

Objective To evaluate the association between 24-hour urinary protein level and anemia in chronic kidney disease(CKD) patients.Methods Eight hundred and sixty-six CKD inpatients who

treatment in Department of Nephrology,Renmin Hospital of Wuhan University from October 2015 to October 2016 were enrolled.Based on the 24-hour urinary protein level,they were divided into three groups:group A1(24-hour urinary protein level≤1.0 g),group A2(1.0 g<24-hour urinary protein level≤3.0 g),group A3(24-hour urinary protein level>3.0 g).The diagnosis of anemia was based on hemoglobin(Hb).CKD stage was determined by eGFR.Spearman′s rank correlation analysis was performed to find the association between 24-hour urinary protein level and Hb.Univariate Logistic regression analysis and multivariate Logistic regression analysis were performed to determine the factors which have associations with anemia.ORs for anemia stratified by the joint distribution of 24-hour urinary protein level and CKD stage were calculated,when groups CKD 1 and A1 as the reference groups.Results Of the participants,there were 325(37.5%) with anemia.Hb level and incidence of anemia differed significantly between the groups(P<0.05),while anemia type did not(P>0.05).Spearman′s rank correlation analysis demonstrated that 24-hour urinary protein level was negatively correlated with Hb level(P<0.05).Univariate Logistic regression analysis showed that sex,age,systolic blood pressure and primary disease,CKD stage,treatment with ACEI/ARB agents,hypertension prevalence,diabetes prevalence,cardiovascular disease prevalence,serum albumin,calcium,phosphorus,transferrin saturation,ferritin,folic acid,vitamin B12(VitB12),and 24-hour urinary protein level were associated factors for anemia in CKD patients(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that sex,age,primary disease,CKD stage,serum calcium,transferrin saturation,ferritin,folic acid,VitB12,and 24-hour urinary protein level were significantly associated with anemia in CKD patients or non-diabetic nephropathy patients(P<0.05).IncreasedORswere observed in joint-distributed groups with higher 24-hour urinary protein level and CKD stage compared with the reference groups A1 and CKD 1(ORswere 1.437～59.108).Conclusion The present study showed that the 24-hour urinary protein level was independently associated with anemia in patients with CKD,and increased urinary protein level indicated higher risk of anemia.

Kidney diseases;Anemia;Proteinuria

國家自然科學(xué)基金資助項目(81570617、81500516)

R 692 R 552

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.22.011

2017-03-09；

2017-06-19)

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：丁國華，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；E-mail：ghxding@gmail.com