止血微球關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)的討論

李旭麗 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

止血微球關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)的討論

李旭麗 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

根據(jù)日常檢驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)對止血微球相關(guān)檢測標(biāo)準(zhǔn)中涉及的性能指標(biāo)進(jìn)行分析，并結(jié)合注冊法規(guī)的相關(guān)要求對止血微球產(chǎn)品提出建議。

止血微球 敷料

止血是臨床治療的重要組成部分，有效的止血不僅是手術(shù)患者生命安全的必要保障，還可以減少術(shù)區(qū)積血，有利于傷口愈合、減少感染等并發(fā)癥。根據(jù)形狀，止血材料可以分為海綿狀、織物、無紡布、水凝膠及粉末狀材料等。粉末狀止血材料被稱為止血粉或止血微球。

根據(jù)中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局官方網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)市面止血微球產(chǎn)品根據(jù)主要成分可分為殼聚糖止血微球、膠原止血微球和多聚糖止血微球，詳細(xì)信息如表1所示。

1.止血微球的主要成分

由表1可知，目前市面上大部分止血微球產(chǎn)品是以殼聚糖為主要成分。殼聚糖[Chitin，(1,4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖]作為一種天然多糖衍生物，由于其分子鏈上帶有-NH2，可以在酸性條件下發(fā)生質(zhì)子化作用，同時-NH2又是一種功能基團(tuán)。殼聚糖易于加工成凝膠、膜、納米纖維、微粒和支架等，所以廣泛的應(yīng)用于組織工程、藥物控釋和基因工程等方面[1-2]。殼聚糖止血微球通常是用羧甲基殼聚糖為原料，其止血機(jī)理首先是微球?qū)λ值拇罅课?，然后其分子鏈結(jié)構(gòu)上富含氨基可吸附血液中帶負(fù)電的紅細(xì)胞而促進(jìn)紅細(xì)胞血栓。Yang等[3]研究了不同分子量、不同脫乙酰度的殼聚糖的止血效果，以及固態(tài)殼聚糖、殼聚糖烯酸溶液、羧甲基殼聚糖溶液的止血性能的差異。發(fā)現(xiàn)固態(tài)的殼聚糖是通過吸附血小板來促進(jìn)止血效果的，而殼聚糖溶液則是通過促使紅細(xì)胞聚集以止血和凝血。由此可見殼聚糖的止血機(jī)理也是一個相對復(fù)雜的過程，與紅細(xì)胞和血小板都有著一定的相互作用。

表1. 國內(nèi)市場止血微球產(chǎn)品統(tǒng)計

微孔多聚糖止血微球（Microporous polysaccharide hemispheres，MPH）是一種新型止血材料具有良好的生物兼容性，無毒副作用能直接作用于手術(shù)創(chuàng)面迅速止血[4-5]。MPH是以植物淀粉為原料，經(jīng)交叉乳化處理制成直徑為100 μm表面有許多微孔的球形顆粒，組織相容性好，無毒副作用。MPH噴灑在創(chuàng)面時，可快速吸干血液中的水分，同時發(fā)揮分子篩的作用，使血液中紅細(xì)胞、凝血酶、血小板和纖維蛋白等有效成分在顆粒表面聚集，形成凝膠狀混合物，達(dá)到迅速止血的目的。并且MPH能加速內(nèi)源性凝血途徑，縮短凝血時間。MPH的吸收開始于止血結(jié)束，3d左右可以被體液內(nèi)的淀粉酶分解為葡萄糖和麥芽糖，在體內(nèi)可被完全吸收，無不良反應(yīng)。

膠原是生物相容性非常優(yōu)異的生物材料之一，作為眾多醫(yī)療器械的原材料。國內(nèi)市面上常見的膠原基醫(yī)療器械主要有：膠原止血海綿、膠原基可吸收縫合線和膠原基股修復(fù)材料等。膠原止血微球尚無國產(chǎn)產(chǎn)品，但已有廠家正在研發(fā)。其止血機(jī)理與殼聚糖止血微球和MPH相類似。

2.檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及主要理化性能指標(biāo)

殼聚糖的國內(nèi)醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有YY/T 0606.7-2008（組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第7部分：殼聚糖）和YY 0953-2015（醫(yī)用羧甲基殼聚糖），主要是關(guān)于醫(yī)用殼聚糖和羧甲基殼聚糖的通用檢測方法。國內(nèi)醫(yī)療器械目前在膠原方面的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)只有YY 0954（無源外科植入物I型膠原蛋白植入劑）、YY/T 1453-2016（組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法）和DB44/T 1360-2014（膠原貼敷料），而YY/ T 0606.6（組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第6部分I型膠原蛋白）尚未發(fā)布。多聚糖目前尚未見到相關(guān)國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)雖然有些與止血微球主要成分相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，但具體到止血微球方面尚未建立具體的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)醫(yī)療器械的檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，針對以下3個方面提出幾點(diǎn)建議：

2.1 pH值

酸性環(huán)境可刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，Ⅲ型膠原是肉芽組織的只要成分之一；皮膚呈弱酸性，也是理想的傷口愈合環(huán)境，封閉的傷口環(huán)境呈弱酸性（6.4±0.5）。pH值的檢測最好能模擬臨床的實(shí)際情況，目前通常選擇蒸餾水或者去離子水作為浸泡液，但蒸餾水和去離子水與傷口的滲出液區(qū)別很大，傷口的滲出液含有多種離子和蛋白，具有一定的緩沖作用，所以如果采用氯化鈣模擬滲出液、合適的磷酸鹽緩沖液或者模擬體液則更加接近臨床的使用條件，評價結(jié)果具有更好的參考價值。

2.2 吸水率

止血微球成分雖然不同，但其止血機(jī)理都是首先快速吸干血液中的水分，所以吸水率是評價止血微球的一個重要指標(biāo)。

目前止血微球的吸水率都是通過先浸泡，再分離的方法來測試。測試過程中的影響評價的關(guān)鍵點(diǎn)是：

（1）浸泡時間

不同成分止血微球的吸液速度不同，浸泡時間長短直接決定止血微球的吸液量，所以評價時首先要選擇合適的浸泡時間。

（2）分離方法

常壓過濾和離心是常見的固液分離方法。通過濾紙或?yàn)V網(wǎng)進(jìn)行的常壓過濾，對吸液后的止血微球沒有過大的擠壓，主要影響因素是過濾時間，過長的過濾時間有可能導(dǎo)致表層微球的水分流失。與常壓過濾不同，離心過程中微球不會直接暴露在空氣中，但影響因素卻更多（離心速度和離心時間）。離心過程中微球在離心力的作用下會被擠壓，離心速度快微球中的水分會被擠出，離心時間長也會擠壓微球，所以選擇合適的離心速度和時間非常關(guān)鍵。

2.3 重金屬含量

重金屬毒性大、潛伏期長，醫(yī)療器械產(chǎn)品中的重金屬能直接進(jìn)入人體血液、器官和組織，相對于胃腸道吸收可能對患者帶來更嚴(yán)重的危害，因此醫(yī)療器械中可溶出重金屬的檢驗(yàn)應(yīng)受到高度關(guān)注。按照GB 14233.1-2008對醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行重金屬含量檢測時，一般使用兩種方法：目視比色法檢測總含量法和利用儀器（如原子熒光、原子吸收、ICP）檢測法。實(shí)際檢驗(yàn)過程中多采用比色法，無論是比色發(fā)還是儀器檢測，液體濃度是影響檢測的關(guān)鍵。對于可定期更換的敷料來說，可以考慮采用浸泡的方式，對浸泡液中的重金屬含量進(jìn)行檢測。但對于可降解或者不能更換的敷料則需要對敷料中的重金屬含量進(jìn)行檢測，可根據(jù)《中國藥典》2015年版第四部的通則0821重金屬檢查法進(jìn)行測定。

3.結(jié)論

止血微球通常用于體表創(chuàng)面的止血，但隨著這研究的深入，臨床方面將止血微球用于腸胃手術(shù)的止血、子宮次全切除手術(shù)、肝臟部分切除和膽囊切除等手術(shù)止血[6-9]。隨著應(yīng)用的拓展對止血微球的檢驗(yàn)也需要更加的全面。下一步的工作是針對止血微球產(chǎn)品推進(jìn)相關(guān)地方標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

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[2] Francesko A,Tzanov T.Chitin,chitosan and derivatives for wound healing and tissue engineering[J].Adv Biochem Eng Biotechnol,2010,125(1):1-27.

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[5] 孫偉慶,夏堯遠(yuǎn).MPH止血微球的制備及其結(jié)構(gòu)表征[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2015,2(2):144-146.

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[8] 肖丹宇,衛(wèi)駱云,俞俊峰,等.可吸收止血微球在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的臨床應(yīng)用[J].中國內(nèi)鏡雜志,2014,20(4):398-400.

[9] 李冬梅.可吸收止血微球在腹腔鏡下子宮次全切除術(shù)的臨床應(yīng)用[J].浙江創(chuàng)傷外科,2014,19(2):264-265.

Discussion of Key Technical Indicators of Alginate Dressings

LI Xu-li Guang dong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute (Guangdong Guangzhou 510663)

The testing programmes of the standard of hemostatic microspheres have been discussed. Suggestions about the hemostatic microspheres were put forward according to the related requirements of registration regulations.

hemostatic microspheres, dressing

1006-6586(2017)12-0012-02

R318.08

A

2017-05-03