維生素D口服輔助治療2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙臨床觀察

汪婷，章秋，劉安諾，支曉明，趙靜

(1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥230022；2安徽醫(yī)科大學(xué)；3銅陵市人民醫(yī)院)

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維生素D口服輔助治療2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙臨床觀察

汪婷1,2,3，章秋1，劉安諾2，支曉明3，趙靜3

(1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥230022；2安徽醫(yī)科大學(xué)；3銅陵市人民醫(yī)院)

目的 觀察維生素D口服輔助治療2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙的效果。方法 2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙患者60例，隨機(jī)分為對照組和治療組各30例。對照組在飲食指導(dǎo)、生活方式指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)和血糖控制的基礎(chǔ)上口服奧拉西坦膠囊800 mg/次，3次/d，連續(xù)服用24周。治療組在對照組基礎(chǔ)上，口服維生素D滴劑(膠囊型)2粒，連續(xù)服用24周。兩組分別于治療前和治療4、12、24周時(shí)檢測血清25-羥基維生素D3[25(OH)D3]濃度，采用蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表(MoCA)評分評價(jià)認(rèn)知功能，檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FPI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，用藥期間觀察藥物不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生情況。結(jié)果 治療組治療4、12、24周時(shí)血清25(OH)D3均高于治療前(P均<0.05)，且治療12、24周時(shí)血清25(OH)D3水平高于對照組(P均<0.01)。治療組治療12、24周時(shí)MoCA評分高于治療前(P均<0.01)，治療24周時(shí)MoCA評分高于對照組(P<0.05)。治療組治療12、24周時(shí)FPG、HbA1c低于治療前，治療24周時(shí)FPI、HOMA-IR低于治療前(P均<0.05)；治療組治療24周時(shí)FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P均<0.05)。兩組患者治療過程中血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)等均未出現(xiàn)明顯異常。治療組2例出現(xiàn)食欲減退和便秘癥狀，均在數(shù)日后自行緩解。兩組均未出現(xiàn)低血糖癥狀。結(jié)論 維生素D口服輔助治療2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙可改善患者的認(rèn)知功能，并有助于控制血糖和糾正胰島素抵抗，用藥安全性較好。

2型糖尿??；輕度認(rèn)知障礙；維生素D；25-羥基維生素D3

2型糖尿病(T2DM)相關(guān)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括肝腎功能損害、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及認(rèn)知功能障礙等[1]。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的認(rèn)知功能損害狀態(tài)，但不影響患者日常生活和社會工作[2]。MCI患者進(jìn)展為癡呆的可能性較正常人群顯著增高。MCI的危險(xiǎn)因素眾多，包括年齡大于65歲、教育水平低、性別男、糖尿病和高血壓、血脂代謝異常、維生素D缺乏、睡眠節(jié)律紊亂、既往敗血癥病史等[3～5]。糖尿病是MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能加快MCI發(fā)展成為阿爾茨海默病(AD)[6]。維生素D對糖尿病和認(rèn)知功能障礙都有一定的輔助治療作用。對于T2DM并發(fā)MCI患者補(bǔ)充維生素D之后能否改善病情，目前研究較少。為此，本研究觀察了維生素D口服輔助治療T2DM并發(fā)MCI的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年11月～2016年4月在銅陵市人民醫(yī)院門診就診和住院治療的60例T2DM合并MCI的患者為研究對象?；颊咧?，男31例、女29例，年齡45～80歲，糖尿病病程均>6個(gè)月，無文盲。所有患者均符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，行飲食控制或加用口服降糖藥物治療，其中7例單純給予飲食控制、17例單用二甲雙胍、13例用阿卡波糖、23例聯(lián)合使用二甲雙胍和阿卡波糖。所有患者均無嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，無其他合并疾??；蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分<26分；近1年內(nèi)無服用維生素類藥物史和日光暴曬史。排除近3個(gè)月發(fā)生低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲糖尿病昏迷者，曾發(fā)生腦梗死、腦出血等腦血管意外者，嚴(yán)重的視力和聽力障礙、無法完成認(rèn)知功能評估者，乙醇依賴、吸毒的患者，有精神藥物或麻醉藥物濫用史者，確診精神疾病者，甲狀腺功能異常者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。將60例患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例。兩組患者年齡、性別分布、受教育年限、糖尿病病程、血壓、BMI、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清25-羥基維生素D3[25(OH)D3]、MoCA評分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 維生素D口服方法 對照組在飲食指導(dǎo)、生活方式指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)和血糖控制的基礎(chǔ)上口服奧拉西坦膠囊800 mg/次(健朗星，400 mg/粒，湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，3次/d，連續(xù)服用24周[8]。治療組在對照組基礎(chǔ)上，口服維生素D滴劑(膠囊型，廈門星鯊制藥有限公司生產(chǎn)，每粒含維生素D3 400 U)2粒，連續(xù)服用24周。

1.3 觀察方法 兩組分別于治療前和治療4、12、24周時(shí)進(jìn)行療效評價(jià)和相關(guān)檢測。

1.3.1 血清25(OH)D3檢測 采用德國SIEMENS公司ADVIA Centaurxp全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、25(OH)D3化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑盒測定血清25(OH)D3。

1.3.2 認(rèn)知功能評估 采用MoCA評分，包括視空間執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力及定向力等多個(gè)方面的認(rèn)知評估，總分30分。如果受試者受教育年限≤12年，MoCA評分加1分，以校正受教育程度的偏倚。

1.3.3 血糖相關(guān)指標(biāo)檢測 檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FPI)和HbA1c。用公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：FPG(mmol/L)×FPI(mU/L)/22.5。

1.3.4 藥物安全性觀察 檢測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)等指標(biāo)。完善常規(guī)心電圖檢查。記錄有無不適主訴。糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L診斷為低血糖，記錄有無低血糖癥狀。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清25(OH)D3水平、MoCA評分比較 治療組治療4、12、24周時(shí)血清25(OH)D3均高于治療前(P均<0.05)；對照組治療24周時(shí)血清25(OH)D3水平高于治療前(P<0.05)；治療組治療12、24周時(shí)血清25(OH)D3水平高于對照組(P均<0.01)。治療組治療12、24周時(shí)MoCA評分高于治療前(P均<0.01)；對照組治療24周時(shí)MoCA評分高于治療前(P<0.05)；治療組治療24周時(shí)MoCA評分高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組治療前后FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR比較 治療組治療12、24周時(shí)FPG、HbA1c低于治療前，治療24周時(shí)FPI、HOMA-IR低于治療前(P均<0.05)；對照組治療24周時(shí)FPG、HbA1c低于治療前(P均<0.05)；治療組治療24周時(shí)FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血清25(OH)D3水平、MoCA評分比較

注：與同組治療前相比，#P<0.05，*P<0.01；與治療同時(shí)間對照組相比，□P<0.05，△P<0.01。

表2 兩組治療前后FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR比較

注：與同組治療前相比，#P<0.05，*P<0.01；與治療同時(shí)間對照組相比，□P<0.05，△P<0.01。

2.3 兩組用藥安全性比較 兩組患者治療過程中血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)等均未出現(xiàn)明顯異常。治療組2例出現(xiàn)食欲減退和便秘癥狀，均在數(shù)日后自行緩解。兩組均未出現(xiàn)出汗、心慌等低血糖癥狀。

3 討論

T2DM導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，考慮主要與腦血管病變和神經(jīng)退行性變有關(guān)。何玖玖等[9]收集了120例老年糖尿病患者HbA1c、BMI、HOMA-IR的資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙與HOMA-IR顯著相關(guān)，推測機(jī)制為胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為低胰島素血癥，下調(diào)胰島素降解酶表達(dá)，胰島素降解酶降解β-淀粉樣蛋白(Aβ)的活性下降，促進(jìn)Aβ沉積，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變。Moran等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2DM可導(dǎo)致腦萎縮，主要原因可能是tau蛋白磷酸化，而與Aβ水平無顯著關(guān)系。Kerti等[11]的研究結(jié)果顯示，高血糖可導(dǎo)致海馬回體積萎縮和記憶力下降，推測其機(jī)制是T2DM影響血腦屏障中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而減少外周血葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，造成腦內(nèi)相對低血糖，由于海馬回組織對低糖環(huán)境敏感，長期影響將導(dǎo)致海馬萎縮，引起海馬功能受損，出現(xiàn)記憶力下降。Li等[12]發(fā)現(xiàn)相較于無糖尿病的MCI受試者，合并T2DM的MCI受試者腦容量降低明顯，同時(shí)多處腦組織葡萄糖代謝水平顯著降低。

維生素D是固醇類衍生物，不僅可調(diào)節(jié)和平衡骨代謝，預(yù)防低鈣、骨質(zhì)疏松和感染，對于認(rèn)知功能也具有保護(hù)作用。維生素D能通過減輕腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少神經(jīng)元凋亡數(shù)目、提高神經(jīng)元性細(xì)胞營養(yǎng)因子含量等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。Toffanello等[14]發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D3水平降低是老年人群認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清25(OH)D3水平低于75 nmol/mL是認(rèn)知功能障礙的預(yù)測指標(biāo)。有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能減退人群較正常人群血清25(OH)D3水平明顯降低。

本研究結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，治療組和對照組患者認(rèn)知功能均較治療前有所改善，其中奧拉西坦發(fā)揮了一定的治療作用。沈唯薇等[8]采用奧拉西坦單藥和奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療T2DM合并MCI患者12周，兩組患者的認(rèn)知功能均有改善，說明奧拉西坦對糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙具有一定的改善作用，這與本研究結(jié)果一致。治療24周后，兩組認(rèn)知功能進(jìn)一步改善，且治療組MoCA評分較對照組改善更為顯著，此時(shí)治療組血清25(OH)D3水平也較對照組顯著增高，提示維生素D對T2DM患者認(rèn)知功能有進(jìn)一步改善作用。Annweiler等[16]對5 596名社區(qū)老年女性進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每周維生素D攝入量>35 μg者較攝入量<35 μg者擁有更好的認(rèn)知功能，而維生素D攝入不足者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，從另一方面證實(shí)了補(bǔ)充維生素D可以改善認(rèn)知功能，其作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝和生長因子合成、抗氧化應(yīng)激、抗缺血和免疫調(diào)節(jié)等。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組治療12、24周時(shí)FPG、HbA1c低于治療前，治療24周時(shí)FPI、HOMA-IR低于治療前，治療組治療24周時(shí)FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組，提示補(bǔ)充維生素D可能會改善T2DM患者的胰島素抵抗。周潔等[17]對164例T2DM患者給予維生素D治療12周，發(fā)現(xiàn)治療組患者的FPG、FPI、HbA1c和HOMA-IR等指標(biāo)均有有顯著改善，與本研究結(jié)果基本一致。研究[9]表明，胰島素抵抗與老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙顯著有關(guān)。我們推測，改善胰島素抵抗可能是維生素D治療T2DM患者認(rèn)知功能障礙的作用途徑之一。我們還發(fā)現(xiàn)，治療12周時(shí)，對照組血清25(OH)D3水平較治療前也增高，表明對照組患者認(rèn)知功能改善存在其他作用途徑，而奧拉西坦與維生素D改善認(rèn)知功能的作用機(jī)制均比較復(fù)雜，兩者作用可能有一定程度的重合，有待于進(jìn)一步研究。

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安徽省高校自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2016A330)：銅陵市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(2016-21)。

章秋(E-mail: aynfmk@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.022

R587.1

B

1002-266X(2017)27-0073-03

2017-03-23)