急性期腦出血患者血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6水平和出血灶周?chē)[腦組織體積的相關(guān)性

張極星，張艷國(guó)，趙亮，黃麗娟，王占強(qiáng)

(1齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬三院，黑龍江齊齊哈爾161000；2滄州市人民醫(yī)院)

?

急性期腦出血患者血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6水平和出血灶周?chē)[腦組織體積的相關(guān)性

張極星1，張艷國(guó)1，趙亮1，黃麗娟1，王占強(qiáng)2

(1齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬三院，黑龍江齊齊哈爾161000；2滄州市人民醫(yī)院)

目的 觀察腦出血患者急性期(出血后14 d內(nèi))血清細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平及出血周?chē)[腦組織體積變化，并分析其相關(guān)性。方法 選擇109例腦出血患者，采用ELISA法檢測(cè)患者腦出血后第1、3、7、14天血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6，行頭顱CT檢查測(cè)算出血灶周?chē)[腦組織體積。采用Pearson積矩相關(guān)分析法分析患者腦出血后第1、3、7、14天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積的相關(guān)性。結(jié)果 本組患者腦出血后第3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平均高于第1天(P均<0.05)，且第7天血清ICAM-1、MMP-9水平高于第3天(P均<0.05)；腦出血后第14天血清ICAM-1、MMP-9水平低于第1天(P均<0.05)。本組患者腦出血后第14天血清TNF-α、IL-6水平低于第1、3、7天時(shí)(P均<0.05)。患者腦出血后出血灶周?chē)[腦組織體積逐漸增大(P均<0.05)?；颊吣X出血后第1、3、7、14天血清ICAM-1水平與血清MMP-9水平呈正相關(guān)(P均<0.05)；腦出血后第1、3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積均呈正相關(guān)(P均<0.05)；腦出血后第14天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論 腦出血患者出血后第1、3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平逐漸升高，出血灶周?chē)[腦組織體積逐漸增大。腦出血患者出血后第1、3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積呈正相關(guān)；腦出血后第14天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)。

腦出血；腦水腫；細(xì)胞間黏附分子1；基質(zhì)金屬蛋白酶9；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素6

腦出血后腦組織水腫是導(dǎo)致腦出血患者殘疾和死亡的重要原因[1]。腦出血后腦組織水腫發(fā)生的主要原因是出血周?chē)X組織微血管通透性增加和炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)與腦組織微血管通透性和炎癥反應(yīng)程度有關(guān)[2～4]，但尚未見(jiàn)人體的相關(guān)研究。本研究觀察了腦出血患者急性期(出血后14 d內(nèi))血清ICAM-1、MMP-9、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平及出血灶周?chē)[腦組織體積的變化，并分析上述指標(biāo)的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2016年12月收治的109例腦出血患者。其中男67例、女42例；年齡28～69(58.9±6.2)歲；腦出血后入院時(shí)間0.8～9.5(3.8±0.5)h；合并高血壓29例，糖尿病8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國(guó)第四屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)頭顱CT或者M(jìn)RI檢查證實(shí)為腦出血；③首次出血且病程<24 h；④年齡18～70歲；⑤均行保守治療，治療方法相同，住院時(shí)間>14 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟功能不全者；②肝、腎功能障礙者；③外傷所致的腦出血者；④血管畸形或腦動(dòng)脈瘤破裂所致的腦出血者；⑤急、慢性炎癥性疾病者；⑥合并其他可能影響本研究結(jié)果的疾病的患者。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象或家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6檢測(cè) 分別于患者腦出血后第1、3、7、14天清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心10 min后收集上清液，-20 ℃保存，留待檢測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 出血灶周?chē)[腦組織體積測(cè)算方法 患者腦出血后第1、3、7、14天各行頭顱CT檢查1次，根據(jù)多田公式[7]計(jì)算血腫和出血灶周?chē)[腦組織體積。血腫體積(mL)=1/2×長(zhǎng)徑×寬徑×層厚×層面數(shù)。出血灶周?chē)[腦組織體積(mL)=病灶體積-血腫體積。

2 結(jié)果

2.1 腦出血后不同時(shí)間患者血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積變化 見(jiàn)表1。本組患者腦出血后第3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平高于第1天(P均<0.05)，且腦出血第7天血清ICAM-1、MMP-9水平高于第3天(P均<0.05)；腦出血后第14天血清ICAM-1、MMP-9水平低于第1天(P均<0.05)。患者腦出血后第1、3、7天血清TNF-α、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；腦出血后第14天血清TNF-α、IL-6水平低于第1、3、7天(P均<0.05)。本組患者腦出血后出血灶周?chē)[腦組織體積逐漸增大(P均<0.05)。

表1 腦出血后不同時(shí)間患者血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積比較

注：與第1天比較，aP<0.05；與第3天比較，bP<0.05；與第7天比較，cP<0.05。

2.2 腦出血后不同時(shí)間患者血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積的相關(guān)性 詳見(jiàn)表2?；颊吣X出血后第1、3、7、14天，血清ICAM-1水平與血清MMP-9水平呈正相關(guān)(P<0.05)；腦出血后第1、3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積均呈正相關(guān)(P均<0.05)；腦出血后第14天血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)(P均<0.05)，與出血灶周?chē)[腦組織體積無(wú)相關(guān)性(P均>0.05)。

表2 腦出血后不同時(shí)間患者血清ICAM-1、MMP-9水平與血清TNF-α、IL-6水平及出血灶周?chē)[腦組織體積的相關(guān)系數(shù)

3 討論

腦出血后腦水腫是腦出血患者重要的繼發(fā)性腦損傷，也是最常見(jiàn)的病理生理改變，炎癥反應(yīng)在其發(fā)生過(guò)程中有重要作用[8]。腦出血發(fā)生早期，血腫的占位性效應(yīng)引起炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，激活黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)而使大量的自由基釋放，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終引起細(xì)胞毒性腦水腫，并進(jìn)一步增加血腦屏障的通透性而導(dǎo)致血管性腦水腫[9,10]。

ICAM-1是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的黏附分子，通過(guò)介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和活化而參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。研究表明[11]，ICAM-1在正常機(jī)體的血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈低表達(dá)，當(dāng)組織出現(xiàn)缺血缺氧狀態(tài)或者炎癥反應(yīng)時(shí)，ICAM-1表達(dá)水平升高。MMP-9可使細(xì)胞外基質(zhì)中的多種成分降解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[12]，在機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，多種細(xì)胞因子在轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的介導(dǎo)下可使MMP-9表達(dá)上調(diào)，而MMP-9過(guò)度表達(dá)則可能使血腦屏障遭到破壞，引起血管源性腦水腫。

TNF-α具有廣泛的生物學(xué)功能，是由內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等所產(chǎn)生和分泌的多肽類(lèi)細(xì)胞因子，參與了炎癥反應(yīng)、免疫防御及凝血等過(guò)程。研究證實(shí)[13]，TNF-α在腦出血后神經(jīng)組織中的表達(dá)水平明顯上調(diào)，可作為腦出血后炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物。IL-6主要是由淋巴細(xì)胞以及多種非淋巴細(xì)胞在外界因素的刺激下所產(chǎn)生的炎癥因子，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，不僅能促進(jìn)急性期蛋白的合成和組織細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能刺激組織細(xì)胞的分化，研究[14]表明，腦出血患者血清中IL-6水平升高，可促進(jìn)抗原大量產(chǎn)生、刺激免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，激活炎癥細(xì)胞合成和分泌IL-6，是反映腦出血后炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，腦出血患者腦出血后第1、3、7天，血清ICAM-1、MMP-9水平呈逐漸上升趨勢(shì)，第14天血清ICAM-1、MMP-9表達(dá)水平低于第1天。提示ICAM-1、MMP-9可能參與了腦出血的病理生理過(guò)程。其機(jī)制可能是腦出血后炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，炎癥細(xì)胞和炎癥因子通過(guò)血腦屏障進(jìn)入到腦組織，刺激ICAM-1、MMP-9表達(dá)上調(diào)，造成繼發(fā)性的腦損傷。研究[15,16]發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性腦出血患者血腫周?chē)纳窠?jīng)細(xì)胞有大量的ICAM-1、MMP-9表達(dá)，并且在第3天到達(dá)高峰且持續(xù)到第10天，與本研究結(jié)果變化趨勢(shì)相似。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后第1、3、7天，患者血清TNF-α、IL-6水平上升。腦出血使腦組織細(xì)胞損傷或者壞死，誘發(fā)大量的抗原刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，激活淋巴細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞等，最終產(chǎn)生TNF-α、IL-6等炎癥因子[17]。該結(jié)果同時(shí)說(shuō)明TNF-α、IL-6可作為反映腦出血患者炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，腦出血發(fā)生后出血灶周?chē)[腦組織體積逐漸增大。腦出血部位因?yàn)檠装Y反應(yīng)的刺激，浸潤(rùn)在病灶組織中的單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量的氧自由基，造成廣泛性腦組織損傷，使血腦屏障通透性增加，腦組織周?chē)[。

Pearson積矩相關(guān)分析結(jié)果顯示，本組患者出血后第1、3、7、14天，血清ICAM-1與MMP-9呈正相關(guān)，提示兩指標(biāo)通過(guò)協(xié)同作用共同參與腦出血后腦組織的繼發(fā)性損傷。腦出血后第1、3、7、14天，血清ICAM-1、MMP-9與血清TNF-α、IL-6均呈正相關(guān)，提示血清ICAM-1、MMP-9也可作為間接反映腦出血患者炎癥反應(yīng)狀態(tài)的重要指標(biāo)。此外，本研究結(jié)果顯示，本組患者腦出血后第1、3、7天血清ICAM-1、MMP-9水平與出血灶周?chē)[腦組織體積呈正相關(guān)，提示ICAM-1、MMP-9均參與了腦出血后血腫周?chē)[的形成，可能是因?yàn)槟X出血后ICAM-1、MMP-9被激活，使得血管基底膜降解而增加了血腦屏障的通透性，加重了血腫周?chē)[。這提示臨床工作者，檢測(cè)腦出血患者血清ICAM-1、MMP-9水平有助于評(píng)估患者腦水腫的嚴(yán)重程度并進(jìn)行干預(yù)。

[1] Lattanzi S, Cagnetti C, Procinciali L, et al. How should we lower blood pressure after cerebral hemorrhage A systematic review and meta-analysis[J]. Cerebrovasc Dis, 2017,43(5-6):207-213.

[2] Hayman EG, Wessell A, Gerzanich V, et al. Mechanisms of global cerebral edema formation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Neurocrit Care, 2017,26(2):301-310.

[3] Colbers B, Herrmann S, Willfarth W, et al. Impact of hypothermia initiation and duration on perihemorrhagic edema evolution after intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2016,47(9):2249-2255.

[4] Igarashi Y, Morishita Y, Yoshizawa H, et al. The association between soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in drained dialysate and peritoneal injury in peritoneal dialysis[J]. Ren Fail, 2017,39(1):392-399.

[5] Siennicka A, Zuchowski M, Kaczmarczyk M, et al. Spatial differences of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 within abdominal aortic aneurysm wall and intraluminal thrombus[J]. J Physiol Pharmacol, 2016,67(6):903-910.

[6] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì),中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

[7] 張秀玲,宋玉瓊,彭清臻.腦出血后遲發(fā)性水腫發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2013,21(4):78-79.

[8] Urday S, Beslow LA, Dai F, et al. Rate of perihematomal edema expansion predicts outcome after intracerebral hemorrhage[J]. Crit Care Med, 2016,44(4):790-797.

[9] Zheng H, Chen C, Zhang J, et al. Mechanism and therapy of brain edema after intracerebral hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis, 2016,42(3-4):155-169.

[10] Murthy SB, Moradiya Y, Dawson J, et al. Perihematomal edema and functional outcomes in intracerebral hemorrhage:influence of hematoma volume and location[J]. Stroke, 2015,46(11):3088-3092.

[11] Rodriguez-Ruiz ME, Garasa S, Rodriguez I, et al. Intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule are induced by ionizing radiation on lymphatic endothelium[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017,97(2):389-400.

[12] Gao D, Ding F, Lei G, et al. Effects of focal mild hypothermia on thrombin-induced brain edema formation and the expression of protease activated receptor-1,matrix metalloproteinase-9 and aquaporin 4 in rats[J]. Mol Med Rep, 2015,11(4):3009-3014.

[13] Liang H, Guan D, Gao A, et al. Human amniotic epithelial stem cells inhibit microglia activation through down regulation of tumor necrosis factor-α,interleukin-1β and matrix metalloproteinase-12 in vitro and in a rat model of intracerebral hemorrhage[J]. Cytotherapy, 2014,16(4):523-534.

[14] Li X, Wang R, Wang X, et al. Relevance of IL-6 and MMP-9 to cerebral arteriovenous malformation and hemorrhage[J]. Mol Med Rep, 2013,7(4):1261-1266.

[15] 朱向陽(yáng),董政協(xié),周永,等.老年腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9和細(xì)胞間黏附分子-1的測(cè)定及臨床意義[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2008,27(12):915-916.

[16] Yang JT, Lee TH, Lee IN, et al. Dexamethasone inhibits ICAM-1 and MMP-9 expression and reduces brain edema in intracerebral hemorrhagic rats[J]. Acta Neurochir(Wien), 2011,153(11):2197-2203.

[17] 蔣中鳳,許曉輝,王東生,等.腦出血患者血清MMP-9、IL-6、TNF-α變化及其與灶周水腫的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2009,49(21):10-12.

黑龍江省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014-874)。

張艷國(guó)(E-mail: yanguo203@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.017

R651.1

B

1002-266X(2017)27-0058-03

2017-03-19)