rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況及預(yù)后的關(guān)系

李鶴婷，徐艷紅，楊嘉君

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

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·臨床研究·

rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況及預(yù)后的關(guān)系

李鶴婷，徐艷紅，楊嘉君

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

目的 分析行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況及預(yù)后的關(guān)系。方法 rt-PA溶栓治療的腦梗死患者115例，根據(jù)溶栓治療5天后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)分為神經(jīng)功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)32例和神經(jīng)功能改善不良組(ΔNIHSS<4分)83例。收集兩組患者基礎(chǔ)資料及血糖、血脂、膽紅素、尿酸檢查資料。記錄溶栓后發(fā)生不良事件的患者例數(shù)(不良事件包括溶栓后有滲血或患者最終死亡)。對所有可能影響入組患者早期神經(jīng)功能改善的因素進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，待校正血壓、血脂、肌酐等腦梗死相關(guān)因素后，進(jìn)一步分析血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況的相關(guān)性。分析血清膽紅素、尿酸水平與不良事件發(fā)生情況的相關(guān)性。結(jié)果 神經(jīng)功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平及溶栓前NIHSS評分均高于神經(jīng)功能改善不良組，合并高血壓比例、TG、LDL低于神經(jīng)功能改善不良組(P均<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清膽紅素(OR為1.108，95%CI為1.015～1.210)、血清尿酸(OR為1.010，95%CI為1.003～1.016)及溶栓前NIHSS評分(OR為1.183，95%CI為1.085～1.289)與腦梗死溶栓患者早期神經(jīng)功能改善情況有關(guān)。115例患者中，發(fā)生不良事件者13例、未發(fā)生不良事件者102例，發(fā)生不良事件者血清尿酸水平高于未發(fā)生不良事件者(P=0.042)，兩組血清膽紅素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，尿酸與溶栓患者不良事件的發(fā)生呈不顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.992，95%CI為0.984～1.000，P=0.047)。結(jié)論 rt-PA靜脈溶栓治療的腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況有關(guān)，高膽紅素及高尿酸可能有利患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，且高膽紅素及高尿酸并不明顯增加不良預(yù)后的發(fā)生率。

腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；膽紅素；尿酸；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；神經(jīng)功能

腦梗死是腦血管病中最常見的類型。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善腦梗死患者的預(yù)后具有重要意義。溶栓治療是急性腦梗死最重要的恢復(fù)血流的措施。超早期采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前改善急性缺血性腦卒中患者臨床結(jié)局最有效的治療手段。急性腦梗死患者溶栓治療過程中腦組織易受缺血再灌注損傷，導(dǎo)致自由基生成過多或抗氧化能力不足，造成腦組織細(xì)胞損傷[1]。研究[2,3]表明膽紅素及尿酸均具有較強(qiáng)的抗氧化作用，因此研究腦梗死溶栓患者血清膽紅素、尿酸水平對溶栓效果及神經(jīng)功能改善的影響具有重要意義。本研究分析了rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能改善情況及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2015年10月～2016年10月在上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療的115例急性腦梗死患者納入研究。排除既往有痛風(fēng)病史者，有嚴(yán)重肝腎功能損害者，入院前服用利尿劑者，資料不完整者。所有患者均給予0.9 mg/kg的rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療，其中總量的10%于1 min內(nèi)靜推，剩余的90%于1 h內(nèi)靜滴。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評分)評定早期神經(jīng)功能改善情況，根據(jù)溶栓治療5天后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)分為神經(jīng)功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)32例和神經(jīng)功能改善不良組(ΔNIHSS<4分)83例。

1.2 資料收集方法 收集患者基礎(chǔ)資料及生化指標(biāo)檢查資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史及溶栓前糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽紅素、肌酐、尿酸、總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。記錄溶栓后發(fā)生不良事件的患者例數(shù)，不良事件包括溶栓后有滲血或患者最終死亡。

2 結(jié)果

神經(jīng)功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平分別為(14.98±6.58)、(399.72±84.73)mol/L，神經(jīng)功能改善不良組分別為(12.10±4.59)、(343.02±76.46)mol/L，神經(jīng)功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平均高于改善不良組(P均<0.05)。神經(jīng)功能改善良好組合并高血壓比例(分別為81.25%、59.04%)、TG、LDL低于改善不良組，溶栓前NIHSS評分均高于改善不良組(P均<0.05)。見表1。以神經(jīng)功能改善良好擬合回歸模型，運用向前逐步回歸分析方法對所有變量篩選后，將沒有影響或影響較小的變量排除在模型之外，最終進(jìn)入回歸模型中的變量為膽紅素、尿酸及溶栓前NIHSS評分，表明血清膽紅素、尿酸水平與腦梗死溶栓患者早期神經(jīng)功能改善情況有關(guān)。應(yīng)用二分類Logistic回歸分析校正混雜因素后，這種相關(guān)性仍然顯著存在，并且呈明顯的正相關(guān)。詳見表2。

表1 不同神經(jīng)功能改善情況患者溶栓前血脂指標(biāo)、HbA1c、肌酐、Hcy、NIHSS比較

注：與神經(jīng)功能改善不良組相比，*P<0.05。

表2 溶栓后神經(jīng)功能改善情況影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

115例患者中，發(fā)生不良事件者13例、未發(fā)生不良事件者102例，兩組血清膽紅素水平分別為(12.97±5.29)、(12.39±5.98)mol/L，尿酸水平分別為(364.37±82.61)、(315.08±70.03)mol/L；發(fā)生不良事件者血清尿酸水平高于未發(fā)生不良事件者(P=0.042)，兩組血清膽紅素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用二分類Logistic回歸分析，在校正混雜因素的影響后，尿酸與溶栓患者不良事件的發(fā)生呈不顯著負(fù)相關(guān)(OR為0.992，95%CI為0.984～1.000，P=0.047)。

3 討論

本研究分析血清膽紅素、尿酸水平與腦梗死溶栓患者早期神經(jīng)功能改善的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平均高于改善不良組，膽紅素、尿酸及溶栓前NIHSS評分是神經(jīng)功能改善情況的影響因素，表明血清膽紅素、尿酸水平與rt-PA溶栓患者早期神經(jīng)功能改善情況有關(guān)，血清膽紅素、尿酸水平增高可能有利于患者早期神經(jīng)功能的改善。腦梗死溶栓患者的腦組織經(jīng)歷了缺血-再灌注的病理生理過程[4]。興奮性毒性、鈣超載、氧化應(yīng)激、氮化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)等因素均參與再灌注損傷過程[5]，而氧化應(yīng)激是再灌注損傷研究的一大重點。急性腦梗死溶栓患者腦組織中黃嘌呤氧化酶生成增多、浸潤的中性粒細(xì)胞耗氧量增多及兒茶酚胺自身氧化，均導(dǎo)致自由基生成增多；而線粒體功能障礙則導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，引起機(jī)體內(nèi)自由基生成與降解失衡，最終引發(fā)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡[6,7]。尿酸主要來源于內(nèi)源性嘌呤的氧化分解，膽紅素主要來自于衰老紅細(xì)胞的降解，兩者均具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用，從而能在一定程度上緩解急性腦梗死患者溶栓后的再灌注損傷[8,9]。上述作用具體表現(xiàn)為：抗脂質(zhì)過氧化作用，減少氧化性LDL的生成；對氧自由基、脂性自由基均具有較強(qiáng)的清除作用，保護(hù)腦組織免受氧化應(yīng)激損傷；抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，有抗動脈粥樣硬化作用[10]。腦梗死患者發(fā)生氧化應(yīng)激時，黃嘌呤氧化酶生成增多，此過程使缺血腦組織產(chǎn)生大量自由基的同時也產(chǎn)生了大量尿酸，這種現(xiàn)象可能是機(jī)體為保護(hù)自身組織而產(chǎn)生的代償作用。尿酸有抗氧化及抗自由基作用，協(xié)同外源性自由基清除劑及腦保護(hù)藥物，共同減輕氧化應(yīng)激損傷。另外，膽紅素可增強(qiáng)體內(nèi)其他抗氧化劑的功能，并改善胰島素抵抗、增加神經(jīng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取率，從而達(dá)到腦保護(hù)作用[11]。因此高膽紅素及高尿酸可能有利于腦梗死溶栓患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

Kimm等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平可評估缺血腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，隨著膽紅素水平增高，缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險隨之降低。Perlstein等[13]進(jìn)行的一項橫斷面大樣本回顧性研究顯示，缺血性卒中患者血清膽紅素與卒中不良事件發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，具體表現(xiàn)為血清膽紅素水平每升高1.71 mol/L，卒中不良事件的發(fā)生率就降低10%。另有學(xué)者認(rèn)為腦梗死患者血清膽紅素水平與卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與急性缺血性腦卒中患者短期臨床預(yù)后則無明顯相關(guān)性[14]，這與本研究結(jié)果有所差別，可能與研究方法及研究人群的選擇不同有關(guān)。Amaro等[15]納入317例溶栓患者，研究內(nèi)源性尿酸與腦梗死溶栓患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果表明高水平尿酸與溶栓患者的良好預(yù)后有關(guān)，該研究者深入研究后發(fā)現(xiàn)外源性尿酸的攝入并不能改善卒中患者的功能恢復(fù)情況，但降低了早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率，并且隨著基線尿酸水平增高，患者不良事件的發(fā)生率并未增高[16]。Liu等[17]認(rèn)為尿酸水平與腦梗死嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，高尿酸與腦梗死溶栓患者的良好預(yù)后有關(guān)，并提出外源性尿酸可作為急性腦梗死患者靜脈溶栓的輔助治療方法。有學(xué)者[18,19]分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸能控制腦梗死進(jìn)展，改善腦梗死患者的功能恢復(fù)情況。本研究也發(fā)現(xiàn)，高膽紅素、高尿酸對溶栓患者不良事件的發(fā)生沒有明顯影響，與上述研究結(jié)果基本一致。但由于本研究病例數(shù)較少，在分析血清膽紅素、尿酸水平與早期神經(jīng)功能恢復(fù)的相關(guān)性時可能會產(chǎn)生一定偏倚，尚需擴(kuò)大入組病例數(shù)進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，膽紅素和尿酸可反映人體代謝狀態(tài)，是人體內(nèi)重要的抗氧化劑、自由基清除劑，在預(yù)測急性腦梗死溶栓患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況方面有一定價值，且高膽紅素、尿酸水平并不明顯增加不良預(yù)后的發(fā)生率。利用尿酸協(xié)同靜脈溶栓治療急性腦梗死仍是研究熱點，尚需在臨床前期模型中進(jìn)一步探索外源性尿酸輔助治療的可行性。

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上海市科委生物醫(yī)藥重大項目(14401970303)。

楊嘉君(E-mail: sd_yangjj@sumhs.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.012

R743.3

B

1002-266X(2017)27-0043-03

2017-04-02)