環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的預(yù)后分析

邱明生，王俊紅，王 娜，高 明，趙艷玲

(河南省駐馬店市第一人民醫(yī)院腎病科，河南 駐馬店 463000)

環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的預(yù)后分析

邱明生，王俊紅，王 娜，高 明，趙艷玲

(河南省駐馬店市第一人民醫(yī)院腎病科，河南 駐馬店 463000)

目的 探討環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效及患者預(yù)后的影響因素。方法我院門診長期隨訪的經(jīng)腎活檢確診的60例特發(fā)性膜性腎病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各30例，均接受CTX沖擊聯(lián)合激素治療方案，觀察組單月予甲潑尼龍0.5 g靜脈沖擊，連續(xù)3日，后續(xù)予潑尼松0.5 mg/(kg·d)維持，4周后停藥，雙月予CTX沖擊1次，劑量0.75 g/m2，且停用潑尼松。對照組首6個(gè)月每月予CTX沖擊1次，劑量0.75 g/m2，此后每2個(gè)月1次，共9次，同時(shí)口服潑尼松，初始劑量0.75 mg/(kg·d)，逐步降低至10 mg/d維持治療。門診觀察12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者臨床療效及預(yù)后，并分析影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果兩組尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇、血白細(xì)胞、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶變化趨勢一致，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療12個(gè)月后療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0.05);高血肌酐、高血壓、大量蛋白尿、腎小球硬化是影響患者預(yù)后的主要因素(P＜0.05)。結(jié)論CTX沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病多能達(dá)到可靠療效，對早期不存在高血肌酐、高血壓、大量蛋白尿、腎小球硬化特點(diǎn)的患者，應(yīng)用該方案的價(jià)值可能更充分;對采用CTX沖擊聯(lián)合激素治療的患者，應(yīng)用甲潑尼龍、CTX交替沖擊有助于在保證療效的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)。

環(huán)磷酰胺;激素;特發(fā)性膜性腎病;預(yù)后

特發(fā)性膜性腎病是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見病因［1，2］，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床多認(rèn)為與內(nèi)源性抗原引起的局部或原位免疫復(fù)合物形成有關(guān)［3，4］。該病好發(fā)于中老年人，臨床過程不盡相同，最終約20%患者可在10年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病，約25%患者會在5年內(nèi)自發(fā)性緩解［5］。該病治療方案尚未完全標(biāo)準(zhǔn)化，目前臨床多認(rèn)為以激素聯(lián)合免疫抑制劑沖擊治療，如環(huán)磷酰胺(CTX)、他克莫司等，對其療效較為可靠［6，7］。實(shí)踐顯示，CTX 沖擊聯(lián)合激素治療該病有一定無效患者，對無效患者，往往需要在6個(gè)月后調(diào)整藥物，這可能延誤患者治療時(shí)機(jī);同時(shí)常規(guī)沖擊療法不良反應(yīng)多［8］，部分患者難以耐受。本研究探討了一種CTX沖擊的改進(jìn)方案，并分析了患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2014年1～12月我院門診長期隨訪的60例特發(fā)性膜性腎病患者，納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)腎穿刺活檢術(shù)確診為特發(fā)性膜性腎病;發(fā)病至活檢時(shí)間≤6個(gè)月;具備腎病綜合征典型表現(xiàn)(血清白蛋白＜30 g/L、24 h尿蛋白定量＞3.5 g)，且腎小球率過濾≥60 ml/(min·1.73 m2);本次研究前3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑;對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性膜性腎病患者;合并其他嚴(yán)重腎臟疾病(如腎腫瘤等)或接受過腎臟移植患者;谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍;糖尿病、股骨頭壞死、活動(dòng)性消化性潰瘍、嚴(yán)重感染患者;妊娠及哺乳期婦女;既往CTX過敏患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各30例，觀察組男 18例，女 12例，年齡 25～75歲［(50.8±12.3)歲］，病程 11～41 月［(23.5±6.3)月］。對照組男16例，女14例，年齡 21～77歲［(51.3±11.5)歲］，病程10～45月［(23.8±6.6)月］。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究已獲得院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對照組糖皮質(zhì)激素用藥方案:口服潑尼松片(新鄉(xiāng)制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H41020189，5 mg/片)，起始劑量 0.75 mg/(kg·d)，持續(xù)8～12周，此后6周內(nèi)每2周遞減5 mg/d，此后每月遞減5 mg/d，持續(xù)3個(gè)月后，每月遞減2.5 mg/d，至15 mg/d后維持不超過3個(gè)月，此后每月遞減2.5 mg/d，至10 mg/d后維持治療。CTX沖擊方案:首6個(gè)月，每月予CTX(通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H22022233，0.1 g/劑)沖擊1次，劑量0.75 g/m2，此后每2個(gè)月1次，共9次，總應(yīng)用劑量6～8 g。上述治療方案共持續(xù)12個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效指標(biāo)。

觀察組糖皮質(zhì)激素與CTX沖擊在治療的單雙月中交替應(yīng)用:單月時(shí)首先給予甲潑尼龍(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040845，0.125 g/劑)0.5 g靜脈沖擊，連續(xù)3日，后續(xù)予潑尼松(同對照組)0.5 mg/(kg·d)維持，4周后停藥。雙月予CTX沖擊1次，劑量0.75 g/m2，且停用潑尼松。上述治療方案共持續(xù)12個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效指標(biāo)，對治療期間出現(xiàn)肝功能異常、嚴(yán)重感染者，暫停CTX及甲潑尼龍沖擊，待感染控制或肝功能恢復(fù)2周后繼續(xù)應(yīng)用藥物，若患者血白細(xì)胞降低至不足3×109/L，則暫停CTX應(yīng)用，待恢復(fù)至4×109/L后繼續(xù)沖擊治療。

1.3 觀察項(xiàng)目①門診隨訪12個(gè)月，持續(xù)觀察病情變化、記錄不良反應(yīng)，并開展實(shí)驗(yàn)室檢查。其中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括:尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇、血白細(xì)胞、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)。②療效判斷:根據(jù)尿蛋白定量及血漿白蛋白水平判斷療效，顯效指尿蛋白定量下降至＜0.5 g/d，血清白蛋白水平≥35 g/L，腎功能穩(wěn)定;有效指尿蛋白下降超過50%，且在0.5～3.5 g/d，血清白蛋白水平≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定;無效指達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn);復(fù)發(fā)指在達(dá)到顯效或有效至少1個(gè)月后，尿蛋白定量上升至3.5 g/d以上。③統(tǒng)計(jì)患者治療前一般資料，包括性別、年齡、病程、是否出現(xiàn)腎病綜合征、是否尿檢異常、是否超大量蛋白尿、是否高血肌酐、是否高血糖、是否高血壓、腎組織病理分期、是否出現(xiàn)系膜中重度增生、是否出現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變、是否出現(xiàn)腎血管病變、是否出現(xiàn)腎小球球性或結(jié)節(jié)硬化、是否出現(xiàn)電子致密物多部位沉積，以達(dá)到顯效、有效或治療12個(gè)月后為隨訪終點(diǎn)，分析患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用配對t檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素采用Cox回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較與治療前比較，治療后患者尿蛋白定量、膽固醇及血白細(xì)胞明顯下降，血清白蛋白明顯上升(P＜0.05);肌酐及谷丙轉(zhuǎn)氨酶未見明顯變化(P＞0.05)。兩組間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 臨床療效比較兩組臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=－0.487，P＞0.05)。見表2。截止治療12個(gè)月時(shí)，未見患者進(jìn)展為終末期腎病。

表2 兩組臨床療效對比 ［n(%)］

2.3 不良反應(yīng)比較觀察組共出現(xiàn)7例不良反應(yīng):外周血白細(xì)胞減少5例、肝功能損害1例、脫發(fā)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率23.3%，且上述不良反應(yīng)均輕微，經(jīng)降低藥物用量后均恢復(fù)正常;對照組共出現(xiàn)16例不良反應(yīng):外周血白細(xì)胞減少7例、糖耐量異常4例(1例發(fā)展為繼發(fā)性糖尿病)、肺炎2例(重癥肺炎1例)、肝功能損害5例、膀胱出血1例，且部分患者存在多種不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率53.3%，經(jīng)對癥處理，上述不良反應(yīng)均得到有效控制，未嚴(yán)重影響特發(fā)性膜性腎病的治療方案。兩組不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.711，P=0.017)。

2.4 不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的Cox回歸分析高血肌酐、高血壓、大量蛋白尿、腎小球硬化是影響患者預(yù)后的主要因素(P＜0.05)，見表3。

表3 不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的Cox回歸分析

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是腎病綜合征常見病理類型，目前臨床多采用糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合CTX、環(huán)孢素A、特克莫司等治療疾病［9］，但其對患者的療效并不完全相同，在不同研究中甚至有差異明顯的結(jié)論，如江羅佳等［10］的Meta分析匯總了8篇前瞻性研究，結(jié)果顯示相較于CTX，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病具備更可靠的療效及更高的安全性;但龐婕等［11］匯總10篇文獻(xiàn)開展Meta分析，結(jié)果則顯示他克莫司雖然能夠顯著提高患者的短期緩解率，但中期療效與CTX接近，且安全性不及CTX;李舒等［12］臨床研究的結(jié)論指出CTX沖擊聯(lián)合治療方案療效優(yōu)于環(huán)孢素A方案，而與他克莫司治療效果相當(dāng)。雖然存在上述矛盾，但既往研究均認(rèn)可:①CTX靜脈沖擊聯(lián)合激素治療該疾病能夠表現(xiàn)出相對可靠的療效，多數(shù)患者能夠達(dá)到顯效或有效的標(biāo)準(zhǔn);②CTX靜脈沖擊聯(lián)合激素治療該疾病可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，影響患者耐受?？梢?，在早期預(yù)測不同患者對CTX沖擊聯(lián)合激素治療的響應(yīng)效果，并對CTX沖擊方案做一定優(yōu)化調(diào)整，有助于提升患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，采用CTX沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的總體顯效+有效率為73.3%(44/60)，這與孫燕等［13］報(bào)道的結(jié)果接近，提示該治療方案具備一定的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)患者肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶未見明顯變化，說明患者腎功能尚未出現(xiàn)進(jìn)一步損傷，這與丁蓓蓓［14］研究結(jié)果一致。但觀察組調(diào)整CTX沖擊方案，能夠有效避免不良反應(yīng)，這與該改良沖擊方案CTX沖擊應(yīng)用劑量較低有關(guān)。2011年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定的特發(fā)性膜性腎病治療指南推薦的首選治療方案即為CTX與激素交替沖擊治療方案［15］，本研究觀察組借鑒但并未完全套用該經(jīng)驗(yàn)，這是因?yàn)樯鲜鐾扑]治療方案在6個(gè)月內(nèi)使用大劑量甲潑尼龍沖擊，總劑量9 g，且CTX口服劑量累及超過10 g，同時(shí)在既往國外的隨機(jī)對照研究中仍可見大量的不良反應(yīng)，包括感染、脫發(fā)、出血性膀胱炎、白細(xì)胞減少等［16］，Eriguchi等［17］的研究明確顯示該療法對日本患者并不適用，需要進(jìn)一步減少激素及CTX應(yīng)用劑量?？紤]到國內(nèi)人群與日本人群體格指標(biāo)接近，本研究在KDIGO制定的治療指南基礎(chǔ)上，參考Eriguchi等經(jīng)驗(yàn)，對甲潑尼龍及CTX用法用量均進(jìn)行一定改善，與KDIGO方案相比，6個(gè)月內(nèi)MP沖擊劑量降低一半、CTX使用劑量降低2/3，結(jié)果顯示觀察組療效與對照組接近，且不良反應(yīng)發(fā)生率大幅下降，尤其是未出現(xiàn)膀胱出血、糖耐量異常等嚴(yán)重并發(fā)癥，可證實(shí)其安全性。

本研究同時(shí)顯示，血肌酐高、高血壓、大量蛋白尿、腎小球硬化是影響患者預(yù)后的主要因素，對存在上述特征的患者，應(yīng)用CTX沖擊聯(lián)合激素治療，其出現(xiàn)不良預(yù)后的OR分別為8.415、4.623、15.074、2.134，提示需要在早期明確患者臨床病理特征，對具備上述因素的患者調(diào)整用藥方案，也表明對血肌酐正常、血壓正常，無大量蛋白尿或腎小球硬化的患者，優(yōu)先采用CTX沖擊聯(lián)合激素治療，多能夠獲得可靠的療效。賀紅光等［18］研究也認(rèn)為高甘油三酯血癥、血尿及早期腎小球節(jié)段病變的存在是特發(fā)性膜性腎病治療效果不佳的危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果是相符的。

本研究尚有一定的局限性，如樣本量較少、未能對患者開展持續(xù)的長期隨訪、尚未明確患者遠(yuǎn)期預(yù)后，且開展Cox回歸分析的相關(guān)因素仍較局限，因此難以全面反映CTX沖擊聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，但所獲得的結(jié)論仍有一定臨床意義:血肌酐正常、血壓正常，無大量蛋白尿或腎小球硬化的患者，CTX沖擊聯(lián)合激素治療的應(yīng)用價(jià)值更顯著;目前臨床所采用的CTX沖擊方案仍有一定改進(jìn)空間，CTX與激素交替沖擊有助于控制不良反應(yīng)。

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Prognostic analysis of CTX combined with hormone therapy in idiopathic membranous nephropathy

QIU Ming-sheng，WANG Jun-hong，WANG Na，GAO Ming，ZHAO Yan-ling (Department of Nephropathy，Zhumadian First People's Hospital，Zhumadian 463000，China)

Objective To investigate the effect of cyclophosphamide(CTX)combined with prednisone therapy on idiopathic membranous nephropathy，and to identify the factors influencing the prognosis．MethodsSixty patients with idiopathic membranous nephropathy diagnosed by renal biopsy and long-term followed-up were randomly divided into observation or control group，30 in each group．The both groups

the regimen javascript:void(0);of CTX plus hormones．The regimen of the observation group was that intravenous injection of 0.5 g methylprednisolone for 3 consecutive days followed by oral predsine，0.4 mg/(kg·d)for 27 days in onemonth，and then，intravenous injection of CTX 0.75 g/m2once without predsine in the next month．The treatments were lasted for 6 cycles．The regimen of the control group was that CTX 0.75 g/m2was given once a month for the first 6 months followed by once every two months in the next 6 months as well as taking predsine orally，dosage decreased from 0.75 mg/(kg·d)to 10 mg/d for maintenance．After 12 months，the efficacy was compared between the two groups．The clinical pathological characteristics and prognosis of patients were statistically analyzed to find out the risk factors affecting prognosis．ResultsUrine protein，serum albumin，cholesterol，creatinine，white blood cells，and ALT in patients in both groups had the same change trend，and no significant difference was found between the two groups(P＞0.05)．The efficacy of the 12 months treatment was not significantly different between the two groups(P＞0.05)．However，adverse reactions in the observation group were significantly less than that in the control group(P＜0.05)．High serum creatinine，hypertension，proteinuria，and glomerular sclerosis were the main factors affecting the prognosis of the patients(P＜0.05)．ConclusionCTX combined with prednisone therapy for idiopathic membranous nephropathy can achieve reliable curative effect，especially for patients without high serum creatinine，hypertension，proteinuria and glomerular sclerosis．CTX and methylprednisolone used interchangeably helps to reduce the adverse reactions on the basis of guaranteed efficacy．

Cyclophosphamide;Methylprednisolone;Idiopathic membranous nephropathy;Prognosis

R692

A

1672-6170(2017)04-0088-04

2017-03-22;

2017-05-24)