用晚鈉電流終止心臟中的螺旋波和時空混沌?

王小艷 汪芃 李倩昀 唐國寧

(廣西師范大學物理科學與技術學院,桂林 541004)

用晚鈉電流終止心臟中的螺旋波和時空混沌?

王小艷 汪芃 李倩昀 唐國寧?

(廣西師范大學物理科學與技術學院,桂林 541004)

(2017年3月2日收到;2017年4月3日收到修改稿)

采用人類心臟模型研究了用晚鈉電流控制二維心臟組織中的螺旋波和時空混沌,我們提出這樣的控制策略來產(chǎn)生晚鈉電流：讓慢失活門變量j始終等于0.7,同時實時調(diào)節(jié)鈉電流的快失活門變量h的閾值電壓VI,即先讓閾值電壓VI經(jīng)過T1時間從71.55 mV均勻減少到50.55 mV,然后經(jīng)過T2時間再從50.55 mV均勻增加到71.55mV,當閾值電壓VI回到71.55 mV,鈉電流的快、慢失活門變量恢復正常變化.數(shù)值模擬結果表明：只要適當選擇控制時間,不論心肌細胞是否存在自發(fā)的晚鈉電流,控制產(chǎn)生的晚鈉電流都可以有效抑制螺旋波和時空混沌,而且需要的晚鈉電流都很小,且控制時間都很短,因為螺旋波和時空混沌消失主要是通過傳導障礙消失,少數(shù)情況下時空混沌是通過轉變?yōu)榘胁ㄏ?我們希望這種控制方法能為室顫控制提供新的思路.

螺旋波,時空混沌,晚鈉電流,控制

1 引 言

人類心臟正常收縮和舒張為全身提供血液是由于有規(guī)則的可激發(fā)電波在心肌組織中傳播,而當不規(guī)則的可激發(fā)電波在心肌組織中傳播將導致心率失常,如出現(xiàn)心動過速和心顫,將危及生命.研究表明,心動過速和心顫的出現(xiàn)與心臟中出現(xiàn)螺旋波和時空混沌電信號有關[1],需要及時控制.目前臨床采用控制心律失常和除顫方法是用藥物進行抗心律失常治療和用電擊除顫.大家都知道,用藥物治療心律失常具有極其嚴重的副作用,例如致心律失常[2];而電擊除顫會引起疼痛和損傷心肌細胞[3].因此,需要尋找更安全有效的藥物來控制心動過速,探索更安全的除顫方法.在理論和實驗研究中,人們也提出了許多有效控制心臟中的螺旋波和時空混沌的方法,如小電流脈沖控制[4]、分布式電流控制[5]、高頻電場除顫方法[6,7]、反饋控制方法[8]、圓形極化電場控制[9]、低能多階段除顫[10]、低通濾波控制[11]等.但上述控制方法不容易做到在時間和空間上精確控制波斑圖,而最近提出的光控制方法卻可以克服這些不足,所以光控制波斑圖引起了人們極大的興趣[12-14].光控制斑圖主要是通過基因突變和化學藥物來使心肌細胞對光敏感,例如可以通過在細胞中插入對光敏感的離子通道基因蛋白或微生物視蛋白使細胞具有對光的敏感性[15],也可通過偶氮苯三甲基溴化銨(AzoTAB)使細胞的激發(fā)性對光敏感[16],還可以用四級胺-偶氮苯-四級胺(QAQ)光開關分子使細胞對光敏感,從而通過光可以調(diào)節(jié)由膜電位控制的鈉、鉀、鈣離子通道[17],達到控制心肌細胞激發(fā)性的目的,未來還可以用光來控制特定的離子通道,達到治療與離子通道相關的心臟病.這些研究成果極大地激發(fā)了人們?nèi)ヌ剿鞲踩行У目剐穆墒С５闹委煼椒?

大量的研究表明,晚鈉電流在慢性心衰、心律失常中扮演重要角色[18].當鈉離子通道打開后不能及時關閉,會在動作電位平臺期仍出現(xiàn)鈉電流,這種鈉電流就被稱為晚鈉電流.通常情況下晚鈉電流很小,但是在許多病理情況(如心衰、心肌缺血、心臟處于氧化應激狀態(tài)和長QT 3綜合癥)下晚鈉電流會大幅增加[18].大的晚鈉電流會導致細胞的動作電位持續(xù)時間大幅增加,使心動過緩而危機生命,因此人們提出抑制晚鈉電流來控制某些心律失常和室顫[19,20].但是,如果要消除心動過速和由螺旋波破碎導致的室顫,也可以利用晚鈉電流來增加細胞動作電位持續(xù)時間,在心肌組織中誘發(fā)傳導障礙來消除心動過速和由螺旋波破碎導致的室顫.

考慮到鈣蛋白酶、海葵毒素II可以增加晚鈉電流,我們提出了通過增加晚鈉電流方式來控制心臟中的螺旋波和時空混沌,這種控制方式顯然克服了電擊產(chǎn)生的副作用,減少電擊給病人帶來的痛苦.在本文中采用Ten-Tusscher等[21]提出的人類心臟模型,進行了用晚鈉電流控制心臟中的螺旋波和時空混沌的數(shù)值模擬研究.數(shù)值結果表明：這種控制方法可以有效終止螺旋波和時空混沌,即使部分細胞存在自然的晚鈉電流也能有效終止螺旋波和時空混沌.

2 心臟模型和控制方法

我們使用的數(shù)學模型是Ten Tusscher等[21]在2004年提出的人類心臟模型,通常稱為Ten Tusscher-Nob le-Noble-Pan fi lov(TNNP)人類心臟模型,該模型動力學方程如下[21]：

式中V是膜電位(單位為mV),t是時間(單位為m s),Cm=1.0μF/cm2是細胞單位面積的電容, D=0.00154 cm2/m s是擴散系數(shù),Iion是細胞膜的總離子電流,Ito是短暫的外向電流,INa是細胞膜中鈉離子電流,INaCa為Na+/Ca2+交換電流,INaK為Na+/K+泵電流;含角標K,Ca,CaL,p和b符號分別代表鉀電流、鈣電流、L型鈣電流、相應離子的泵電流和背景電流.應當指出,該模型考慮了細胞內(nèi)鉀、鈉和鈣離子濃度的變化,在數(shù)值解方程時還需要給出細胞內(nèi)這些離子的濃度.

在數(shù)值解方程(1)中,本文取Nai=11.6mM, Cai=0.00002 mM,Ki=138.3 mM和Casr= 0.2 mM,鈣泵電流的最大電導率為GpCa= 0.825 nS/pF,其他參數(shù)選擇文獻[21]給出的心外膜細胞參數(shù),并取快鉀電導Gkr為可調(diào)參數(shù).空間步長和時間步長分別取Δx=Δy=Δ=0.02 cm和Δt=0.02 m s,介質(zhì)大小為30×30 cm2,被離散成1500×1500格點,格點坐標用(ix,jy)標記,其中ix,jy取整數(shù),使用無流邊界條件,時間求導使用一階歐拉向前差分法,空間二階導數(shù)采用中心差分方法.當Gkr=0.096 nS/pF時,可以獲得螺旋波態(tài),如果將由原來的Gkr=0.096 nS/pF增加到Gkr=0.912 nS/pF,可以得到時空混沌態(tài).在螺旋波和時空混沌控制的研究中,我們分別固定選擇這兩個參數(shù)用于產(chǎn)生螺旋波和時空混沌初態(tài).

本文通過調(diào)節(jié)鈉電流的快失活門變量h和慢失活門變量j來獲得晚鈉電流.TNNP模型給出的鈉電流動力學方程如下[21]：

式中GNa是鈉離子電導;ENa是鈉離子電流的能斯特電位;m,h和j分別為鈉電流的觸發(fā)門變量、快失活門變量和慢失活門變量;αh,βh為依賴電壓的速率常數(shù);Δt積分步長;τh為快失活門變量的弛豫時間;h∞為門變量h的定態(tài)值;TNNP模型的閾值電壓固定在VI=71.55 mV.

我們提出的控制方法如下：為了讓細胞出現(xiàn)晚鈉電流,固定取慢失活門變量j=0.7,保證慢失活門變量一直處于打開的狀態(tài),同時讓閾值電壓VI先經(jīng)過T1時間從71.55mV減少到50.55mV,這是第一階段的控制;然后讓閾值電壓VI經(jīng)過T2時間再從50.55 mV增加到71.55 mV,這是第二階段的控制,即閾值電壓按如下規(guī)律變化：

式中T1和T2為控制參數(shù).T1=0表示加控制時,直接將閾值電壓VI取為50.55 mV,然后按表達式(12)變化;T2=0表示加控制時只讓閾值電壓VI按表達式(11)變化.控制結束后,門變量h和j恢復正常變化(按TNNP模型規(guī)律變化).

細胞自發(fā)出現(xiàn)晚鈉電流通過如下方式實現(xiàn)：當鈉電流的絕對值達到最大時,就讓j門變量不關閉,即取j=0.7,同時讓方程(10)中的弛豫時間τh增大χh=100倍,經(jīng)過T3=500ms時間后,門變量h和j恢復正常變化.改變τh的增大倍數(shù)χh和晚鈉電流持續(xù)時間T3,可以改變細胞自發(fā)出現(xiàn)晚鈉電流的強度和持續(xù)時間,為了簡單起見,在下面的數(shù)值模擬中我們固定取χh=100和T3=500ms.

圖1 在Gkr=0.096 nS/pF情況下單細胞的數(shù)值模擬結果 在有控制且控制參數(shù)為T1=10 m s,T2=60 m s的情況下膜電位(a)、鈉電流(b)、閾值電壓(c)隨時間的變化;在自發(fā)出現(xiàn)晚鈉電流情況下鈉電流(d)隨時間的變化;內(nèi)插圖為曲線的局部放大Fig.1.Num erical resu lts of a single cell for Gkr=0.096 nS/p F.Evolution of the m em b rane potential(a),sodium current (b)and threshold voltage(c)under the control with T1=10 m s and T2=60 m s;evolution of the sodium current(d)of single cell with spontaneous late sodium cu rrent.The inset is the b low up of the local cu rve.

我們提出的這種控制方法產(chǎn)生的晚鈉電流一般比自發(fā)出現(xiàn)的晚鈉電流小很多.例如在單細胞下,在t=0 m s時刻加刺激使細胞被激發(fā),然后在不同時刻加控制.取控制參數(shù)T1=10 m s和T2=60 m s,分別選擇在40,100,170,250 ms時刻加控制(相當于分別在動作電位I,II,III期和靜息態(tài)加控制,對應的膜電位值分別為16.97,6.51, -38.85,-86.01 mV),控制得到的晚鈉電流幅度分別為0.000009,0.000287,18.55,0.000004 pA/pF.這些結果表明,當細胞膜處于不同狀態(tài)時施加控制,獲得的晚鈉電流的幅度是不一樣的,這是因為只有在動作電位II,III期才可能出現(xiàn)后除極化,控制產(chǎn)生的晚鈉電流才比較大.在靜息態(tài)下鈉電流的觸發(fā)門變量幾乎關閉,所以晚鈉電流也很小.如果取控制參數(shù)T1=2 m s和T2=10 m s,分別在100ms,170ms時刻加控制(對應膜電位值分別為6.48,-38.85mV),得到的晚鈉電流幅度分別為0.00013,7.15 pA/pF.這表明,如果控制時間T1和T2更短,產(chǎn)生的晚鈉電流幅度將更小.圖1給出了在單細胞下用控制方法產(chǎn)生晚鈉電流時膜電位、晚鈉電流和閾值電壓隨時間的變化曲線,以及在細胞存在自發(fā)的晚鈉電流情況下鈉電流隨時間的變化曲線.從圖1(a)-(c)可以看出,在動作電位處于第III期時施加控制,閾值電壓先減少后增加,在閾值電壓從50.55mV重新增加到約51.0mV時,膜電位重新達到最大值,產(chǎn)生的最大晚鈉電流為18.55 pA/pF.從圖1(d)可以看出,鈉電流曲線出現(xiàn)兩個峰,局部放大圖中顯示的鋒是由于快失活門延遲關閉產(chǎn)生的,這個鋒對應的鈉電流值就是晚鈉電流的最大值,約為26.9 pA/pF,它明顯大于控制產(chǎn)生的晚鈉電流.

為了了解控制效果,我們定義平均膜電位差為

其中V≈-86.6mV是靜息電位.所以當螺旋波和時空混沌消失(被控制)時,平均膜電位ˉV幾乎為0,若膜電位平均值隨時間規(guī)則變化對應系統(tǒng)處于螺旋波態(tài),否則對應系統(tǒng)處于時空混沌態(tài).

3 數(shù)值模擬結果

先研究在無自發(fā)晚鈉電流情況下螺旋波和時空混沌的控制.首先不加控制在二維介質(zhì)中產(chǎn)生螺旋波和時空混沌作為研究的初態(tài),從t=0m s開始全局施加控制,控制時間為T1+T2,為了實際控制的需要,將T1和T2限制在100 m s內(nèi).我們發(fā)現(xiàn)適當選取控制參數(shù)T1和T2,螺旋波和時空混沌都可以在短時間內(nèi)被終止,表現(xiàn)為平均膜電位差很快衰減到零,即系統(tǒng)最終演化到靜息態(tài).當螺旋波和時空混沌不被控制時,平均膜電位差振蕩變化,系統(tǒng)依然還是螺旋波和時空混沌態(tài),與初態(tài)相同.

圖2給出了在不同快鉀電導Gkr和不同控制參數(shù)T1和T2情況下平均膜電位差隨時間的變化.圖2(a)為螺旋波控制結果,平均膜電位差先增加后直接衰減到零,表示螺旋波被終止.螺旋波消失過程如圖3所示,可見,加控制后螺旋波停止旋轉(波頭朝向幾乎沒有變),各點膜電位逐步回到靜息態(tài),說明螺旋波是由于傳導障礙直接消失的,而且從施加控制到螺旋波消失時間很短.圖2(b)和圖2(c)為時空混沌控制結果,圖2(b)的結果對應為時空混沌是先轉變?yōu)榘胁ê笙?消失過程如圖4所示.圖2(c)表示時空混沌也是通過傳導障礙直接消失,圖2(d)表明時空混沌沒有被控制.

圖2 不同Gkr,T1和T2下平均膜電位差隨時間的變化 (a)Gkr=0.096 nS/pF,T1=2 m s,T2=10 m s;(b)Gkr= 0.912 nS/p F,T1=55 m s,T2=5 m s;(c)Gkr=0.912 nS/p F,T1=30 m s,T2=50 m s;(d)Gkr=0.912 nS/p F, T1=45 m s,T2=10 m sFig.2.Evolution of the average difference between m em b rane potential and resting potential for d iff erent values of Gkr,T1 and T2:(a)Gkr=0.096 nS/p F,T1=2 m s,T2=10 m s;(b)Gkr=0.912 nS/pF,T1=55 m s,T2=5 m s; (c)Gkr=0.912 nS/pF,T1=30 m s,T2=50 m s;(d)Gkr=0.912 nS/pF,T1=45 m s,T2=10 m s.

圖3 在Gkr=0.096 nS/p F,T1=2 m s,T2=10 m s情況下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t= 0 m s; (b)t=200 m s;(c)t=300 m sFig.3.Pattern of m em b rane potential at d iff erent time m om ents for Gkr=0.096 nS/pF,T1=2 m s and T2=10 m s:(a)t=0 m s;(b)t=200 m s; (c)t=300 m s.

圖4 在Gkr=0.912 nS/p F,T1=55 m s,T2= 5 m s情況下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=0 m s; (b)t=200 m s;(c)t=400 m s;(d)t=600 m sFig.4.Pattern of m em b rane potential at d iff erent time m om ents for Gkr=0.912 nS/pF,T1=55 m s and T2=5 m s:(a)t=0 m s;(b)t=200 m s; (c)t=400 m s;(d)t=600 m s.

圖5 不同Gkr,T1和T2下空間任選一點的膜電位(a),(b)和鈉電流(c),(d)隨時間變化 (a),(c)Gkr= 0.096 nS/p F,T1=2 m s,T2=10 m s;(b),(d)Gkr=0.912 nS/p F,T1=30 m s,T2=50 m sFig.5.Evolu tion of m em brane potential(a),(b)and sod ium current(c),(d)at a grid point for d iff erent values of Gkr,T1 and T2:(a),(c)Gkr=0.096 nS/pF,T1=2 m s,T2=10 m s;(b),(d)Gkr=0.912 nS/p F, T1=30 m s,T2=50 m s.

為了展示在二維情況下施加控制后產(chǎn)生的晚鈉電流的大小,圖5給出了在圖2(a)和圖2(c)參數(shù)下任選一空間點的膜電位和鈉電流隨時間的變化.從圖5可以看出,雖然細胞正好處于動作電位第III期,但是控制導致的晚鈉電流都比較小,且晚鈉電流幅度達到最大值的時刻不同.圖5(c)結果顯示,控制進入第二階段后晚鈉電流的幅度才達到最大.圖5(d)結果顯示,第一階段控制結束時晚鈉電流的幅度就達到最大,因為第一階段控制時間相對較長.當控制進入第二階段,晚鈉電流曲線還會出現(xiàn)一個峰值.由于晚鈉電流的作用,膜電位出現(xiàn)小幅增加,導致動作電位持續(xù)時間增加,這是出現(xiàn)傳導障礙的原因.

為了進一步了解不同參數(shù)下螺旋波和時空混沌的可控情況,圖6給出了在T1-T2平面上的螺旋波和時空混沌的可控區(qū),圖中曲線下方的區(qū)域為不可控區(qū),其他區(qū)域為可控區(qū).從圖6可以看出：當T1和T2相對比較大時,兩個區(qū)的分界線幾乎呈傾角為45°的直線T2=-T1+Tx,其中Tx為坐標軸上的截距,只要在該直線之上,一般都可以控制螺旋波和時空混沌.當T1和T2中有一個的值比較小時,通過增加另一個參數(shù)的值就能實現(xiàn)控制目標.原因是在第一階段控制的末期或第二階段控制的初期,閾值電壓接近50.55 mV,控制容易產(chǎn)生晚鈉電流,因此晚鈉電流幅度達到最大值都是在第一階段控制末期或第二階段控制的初期.如果這兩個時期比較長,控制可以持續(xù)產(chǎn)生較大的晚鈉電流,控制效果就越好.由于第一階段控制的末期和第二階段控制的初期時間長度分別與T1和T2成正比,所以當一個階段的控制時間很小時,要獲得持續(xù)的足夠大的晚鈉電流,就必須增大另一個控制階段的控制時間,這就是為什么當T1和T2中有一個的值比較小時,需要增大另一個參數(shù)的值.

圖6 在T1-T2平面上螺旋波(a)和時空混沌(b)的可控區(qū),曲線下方A區(qū)域為不可控區(qū)域,曲線上及B區(qū)域為可控區(qū)Fig.6.The controllab le region of sp iral wave(a)and spatiotem poral chaos(b)in the T1-T2 param eter p lane.The B region and curve rep resent successfu l sp iral wave or spatiotem poral chaos supp ression w hile in the A region the control fails.

圖7 在考慮自發(fā)晚鈉電流和不同Gkr,T1和T2下平均膜電位差隨時間的變化 (a)Gkr=0.096 nS/p F,T1=6 m s, T2=10 m s;(b)Gkr=0.912 nS/pF,T1=40 m s,T2=60 m sFig.7.Evolu tion of the average difference between m em b rane potential and resting potential for d iff erent values of Gkr,T1 and T2,spontaneous late sod ium current is app lied:(a)Gkr=0.096 nS/pF,T1=6 m s,T2=10 m s; (b)Gkr=0.912 nS/p F,T1=40 m s,T2=60 m s.

下面研究當部分細胞存在自發(fā)的晚鈉電流時螺旋波和時空混沌的控制.假設坐標(ix,jy)位于1100≤ix≤1200和500≤jy≤600范圍內(nèi)細胞被認為是老化細胞,這些細胞會自然出現(xiàn)晚鈉電流,在考慮自然出現(xiàn)晚鈉電流情況下分別產(chǎn)生螺旋波和時空混沌初態(tài)用于控制.圖7給出了任選一組參數(shù)的控制結果,表明我們提出的控制方法同樣能有效消除螺旋波和時空混沌,螺旋波和時空混沌消失的機制與前一種情況相同.當存在自發(fā)晚鈉電流時,螺旋波和時空混沌的可控區(qū)有所減少.

4 結 論

本文研究了利用晚鈉電流控制心臟中螺旋波和時空混沌的可能性.我們發(fā)現(xiàn)：不論心肌細胞是否有自發(fā)的晚鈉電流,只要適當選擇控制時間T1和T2,用晚鈉電流都能有效抑制螺旋波和時空混沌,而且?guī)缀醵际峭ㄟ^傳導障礙消失.這種控制方法需要產(chǎn)生的晚鈉較小,且控制時間很短,因此該控制方案既不會明顯改變心肌細胞的狀態(tài),卻可以達到控制效果.

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以用藥物產(chǎn)生晚鈉電流,例如可以用?？舅豂I產(chǎn)生晚鈉電流[22],也能做到選擇性地抑制晚鈉電流[19].但是,如何用藥物按照我們的策略產(chǎn)生晚鈉電流還需要研究.我們相信,在將來也可以做到按一定的設計方案來產(chǎn)生晚鈉電流,我們也期望在未來能用光控制鈉通道來產(chǎn)生晚鈉電流,因此希望我們結果能為心臟病的防治提供有用信息.

[1]G ray R A,Jalife J 1996 In t.J.Bifurcat.Chaos 6 415

[2]Navarrete E G,Liang P,Lan F,Sanchez-Freire V,Simm ons C,Gong T,Sharm a A,Burridge P W,Patlolla B, Lee A S,W u H,Beygui R E,W u S M,Robbins R C, Bers D M,W u J C 2013 Circu lation 128 S3

[3]B raunschweig F,Boriani G,Bauer A,Hatala R, Herrm ann-Lingen C,Kautzner J,Pedersen SS,Peh rson S,Ricci R,Schalij M J 2010 Europace 12 1673

[4]Shajahan T K,Nayak A R,Pand it R 2009 PLoS One 4 e4738

[5]W ang C N,M a J 2013 Acta Phys.Sin.62 084501(in Chinese)[王春妮,馬軍2013物理學報62 084501]

[6]Tand riH,Weinberg SH,Chang K C,Zhu R,Trayanova N A,Tung L,Berger R D 2011 Sci.Tram sl.M ed.3 102ra96

[7]Lou Q,Chen J X,Zhao Y H,Shen F R,Fu Y,W ang L L,Liu Y 2012 Phys.Rev.E 85 026213

[8]Sm agina Y,Sheintuch M 2014 arX iv preprin t arX iv: arX iv:1410.0506

[9]Ji L,Zhou Y,Li Q,Q iao C,Ouyang Q 2013 Phys.Rev. E 88 042919

[10]LiW,Janardhan A H,Fedorov V V,Sha Q,Schuessler R B,E fim ov IR 2011 Circ.Arrhythm.E lectrophysiol.4 917

[11]Pan F,LiW X,W ang X Y,Tang G N 2015 Acta Phys. Sin.64 218202(in Chinese)[潘飛,黎維新,王小艷,唐國寧2015物理學報64 218202]

[12]Bu rton R A B,K lim as A,Am b rosi C M,Tom ek J,Corbett A,Entcheva E,Bub G 2015 Nat.Photon.9 813

[13]Bingen B O,Engels M C,Schalij M J,Jangsangthong W,Neshati Z,Feola I,Ypey D L,Askar S F,Pan fi lov A V,Pijnappels D A,de Vries A A F 2014 Circ.Res.104 194

[14]Nussinovitch U,Shinnaw i R,Gepstein L 2014 Circ.Res. 102 176

[15]Am b rosi C M,Entcheva E 2014 M ethods M ol.Boil. 1181 215

[16]Shcherbakov D,M otovilov K,Erofeev I,Astafiev A 2014 Phys.Chem-ph.arXiv:14010346

[17]M ou rot A,Fehrentz T,Le Feuvre Y,Sm ith C M,Herold C,Dalkara D,Nagy F,Trauner D,K ram er R H 2012 Nat.M ethods 9 396

[18]Pou rrier M,W illiam s S,M cafee D,Belardinelli L,Fed ida D 2014 J.Physiol.592 411

[19]Belard inelli L,Liu G,Sm ith-M axwell C,W ang W Q, E l-Bizri N,Hirakawa R,Karp inski S,Li C H,Li X J, C rum b W,W u L,Koltun D,Zab locki J,Yao L,Dhalla A K,Ra jam ani S,Sh ryock J C 2013 J.Pharm acol.Exp. Ther.344 23

[20]M orita N,Lee J H,X ie Y,Sovari A,Qu Z,W eiss J N, K aragueuzian H S 2011 J.Am.Coll.Cardiol.57 366

[21]Ten Tusscher K H W J,Nob le D,Nob le P J,Pan fi lov A V 2004 Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.286 H 1573

[22]Song Y,Sh ryock JC,Belard inelli L 2008 Am.J.Physiol. Heart Circ.Physiol.294 H 2031

(Received 2 March 2017;revised m anuscript received 3 April 2017)

Terminating spiral wave and spatiotemporal chaos in cardiac tissues by using late sodium current?

Wang Xiao-Yan Wang Peng LiQian-Yun Tang Guo-Ning?

(College of Physical science and Technology,Guangxi Norm al University,Guilin 541004,China)

M ost Na+channels open transiently upon depolarization of cardiac cellm embrane and then are quickly inactivated. However,some Na+channels remain active,which generate the late sodium current during the action potential p lateau. So far,late sodium current has been regarded as a relevant contributor to arrhythm ias and its inhibition can suppress re-entrant and multifocal ventricular fibrillation so that its inhibition m ay becom e a novel therapeutic strategy to treat cardiac arrhythm ias in the future.Therefore,how to inhibit late sodium current has received specialattention.Sinceboth the late sodium current and defibrillation shocks can lead to the increase of action potential duration,the late sodium current can be used to term inate ventricu lar fibrillation.However,the supp ression of spiral wave and spatiotem poral chaos in cardiac tissues via late sodium current has been neglected.In this paper,we use the model of hum an heart to study the suppression of spiral wave and spatiotem poral chaos in two-dim ensional cardiac tissue by generating late sodium current.We suggest that such a control strategy to induce late sodium current.The slow inactivation gate of sodium channel is clam ped to 0.7 while the threshold voltage of corresponding fast inactivation gate is real-timely m odulated.We fi rst reduce the threshold voltage from 71.55 mV to 50.55 mV within the time interval T1,and then increase it from 50.55 mV to 71.55 mV within the time interval T2.W hen the threshold voltage returns to 71.55 mV, the changes of the relevant inactivation gates of sodium channel go back to norm al dynam ic state.Num erical simu lation resu lts show thatwhen the controlparam etersare properly chosen,the control-induced late sodium current can effectively suppress spiralwave and spatiotem poral chaos even if there are some cardiac cellswith spontaneous late sodium current. The advantage of the control schem e is that the control-induced late sodium current is sm all.The control duration is short because the spiralwave and spatiotem poral chaos disappearmainly due to the conduction obstacle.In a few cases, the spatiotem poral chaos disappears through the transition from spiralwave to target wave.W e hope that these results m ay provide a new strategy to treat heart disease.

spiralwave,spatiotemporal chaos,late sodium current,control

PACS:82.40.Ck,05.45.-a,89.75.Kd DO I:10.7498/aps.66.138201

?國家自然科學基金(批準號:11565005,11365003,11647309)資助的課題.

?通信作者.E-m ail:tangguoning@sohu.com

PACS:82.40.Ck,05.45.-a,89.75.Kd DO I:10.7498/aps.66.138201

*Pro ject supported by the National Natural Science Foundation of China(G rant Nos.11565005,11365003,11647309).

?Corresponding author.E-m ail:tangguoning@sohu.com