雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑對(duì)老年骨質(zhì)疏松壓縮性骨折療效臨床觀察

施建輝 柳明忠 許志通

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院(東街院區(qū))骨科，福建 泉州362000

骨質(zhì)疏松是以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變，老年人多發(fā)，主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、易于骨折[1]。骨質(zhì)疏松是中老年人的常見(jiàn)病，隨著社會(huì)的老齡化，患病率越來(lái)越高。男女性骨質(zhì)疏松癥的患病率均隨年齡增長(zhǎng)而增高，女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高于男性[2]。骨質(zhì)疏松性骨折多發(fā)生于脊柱椎體、股骨、橈骨和肋骨等部位[3]，其中椎體骨折的發(fā)生率最高。每年大約有700，000例與骨質(zhì)疏松相關(guān)的椎體骨折。16%女性和 5%男性會(huì)出現(xiàn)有癥狀的椎體骨折[4]。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致椎體骨折，嚴(yán)重威脅中老年人的身體健康和生活質(zhì)量，并產(chǎn)生巨額醫(yī)療費(fèi)用，已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。雷奈酸鍶 (Strontium ranelate, SR)是法國(guó)制藥施維雅公司研制開(kāi)發(fā)的新一代抗骨質(zhì)疏松藥，具有刺激骨形成、抑制骨吸收的雙重作用，對(duì)降低骨質(zhì)疏松引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)、增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度都有肯定的療效[5]。鮭魚(yú)降鈣素是人工降鈣素制劑，具有抑制骨吸收、促進(jìn)成骨細(xì)胞增生的雙重功能[6]。鑒于此，我們假設(shè)聯(lián)合雷奈酸鍶和鮭魚(yú)降鈣素能明顯加速老年椎體壓縮性骨折愈合，增加壓縮愈合骨缺損的修復(fù)，通過(guò)改善骨密度、骨代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)。本研究觀察聯(lián)合雷奈酸鍶和鮭魚(yú)降鈣素治療老年椎體壓縮性骨折的療效及對(duì)骨密度、骨代謝指標(biāo)的影響，探討聯(lián)合雷奈酸鍶和鮭魚(yú)降鈣素治療椎體壓縮性骨折療效的作用及機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇 2012年6月至2015年3月我院收治的骨質(zhì)疏松癥伴椎體壓縮性骨折的患者，共80例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MRI檢查明確診斷為椎體壓縮性骨折；年齡45～80歲；符合1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度T值≤-2.5；排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)內(nèi)分泌、心血管、消化、血液、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，近半年未用過(guò)激素類(lèi)、麻醉類(lèi)或抗骨質(zhì)疏松藥物者等任何影響骨代謝的藥物，無(wú)子宮及卵巢或睪丸手術(shù)史，伴有椎體腫瘤或骨軟化癥等疾病者，血清鈣、磷、堿性磷酸酶正常。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，納入患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

80例患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為治療組及對(duì)照組，各40例。對(duì)照組中男性15例，女性 25例，年齡46～79歲，平均58.9 ±8.1歲；治療組男性17例，女性 23例，年齡48～78歲，平均58.8±8.1歲。兩組性別、年齡、骨質(zhì)疏松程度、骨折程度等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有入組患者采用臥硬板床、口服維生素D片等保守治療。治療組加入雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑治療，具體如下：肌肉注射鮭魚(yú)降鈣素針劑，第1天 50IU，第 2 天起增加至 100 IU，每日 1 次，共計(jì) 20 d。休息 20 d 后重復(fù)上述治療1 次，再休息20 d。同時(shí)睡前口服雷奈酸鍶(法國(guó)施維雅公司)，2 g，每日1次。以上治療以40 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物的安全性：治療期間觀察并記錄患者服藥后可能出現(xiàn)有無(wú)胃腸道癥狀及其他不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前和治療6個(gè)療程后對(duì)兩組患者進(jìn)行視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)及 Oswestry 功能障礙指數(shù)評(píng)分(ODI)評(píng)定。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無(wú)痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛。ODI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：分別評(píng)價(jià)腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會(huì)活動(dòng)、旅行等10項(xiàng)功能，每項(xiàng)0～5分，0分為無(wú)障礙，5分為完全障礙。最終記分=實(shí)際得分/50 ×100。

1.4 骨密度檢測(cè)

采用雙能 X 線骨密度儀(DXA，美國(guó) GE 公司Lunar Prodigy，分 析 軟 件 為 encoRE 2010，版 本13.40.038)測(cè)量每例受試者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖BMD，BMD單位為g/cm2。由專(zhuān)人操作，每位被檢者分別于治療前后6個(gè)療程各檢測(cè)1次。

1.5 骨代謝指標(biāo)檢測(cè)

在藥物治療前和6個(gè)療程后檢測(cè)兩組患者骨代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產(chǎn)物(β-CrossLaps)。采用瑞士羅氏公司生化試劑盒，經(jīng)放免法測(cè)定，批內(nèi)CV6%，批間CV8%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)

所有患者在雷奈酸鍶及鮭魚(yú)降鈣素針劑治療期間有5例出現(xiàn)輕度腹瀉，通過(guò)飲食調(diào)整后自行緩解，4例出現(xiàn)上肢皮疹，停藥及對(duì)癥處理后皮疹消失，未再發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 兩組治療前后 VAS 與 ODI 評(píng)分

兩組患者藥物治療前VAS與 ODI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療6個(gè)療程后，兩組患者 VAS 與 ODI 評(píng)分均較治療前有所改善(P<0.05)，且治療組評(píng)分均低于對(duì)照組同期(P<0.05)，這表明雷奈酸鍶和鮭魚(yú)降鈣素聯(lián)合使用可以明顯改善老年椎體壓縮性骨折患者VAS及ODI評(píng)分，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后VAS及ODI評(píng)分比較Table 1 Comparison of VAS and ODI scores before and after the treatment between the two groups(n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

2.3 兩組患者治療前后骨密度

兩組患者治療前骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療6個(gè)月，觀察組患者骨密度較術(shù)前明顯改善(P<0.05)，且明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。而對(duì)照組與治療比較無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of BMD before and after the treatment between the two groups (n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平

兩組患者治療前血清BGP和β-CrossLaps水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療6個(gè)療程，治療組血清β-CrossLaps較治療前明顯下降且BGP 較治療前明顯上升(P<0.05)，且和同期對(duì)照組比較有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而對(duì)照組與治療前比較無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BGP和β-CrossLaps水平比較Table 3 Comparison of BGP and β-CrossLaps levels before and after the treatment between the two groups(n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

3 討論

本研究選取80例老年椎體壓縮性骨折患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組予以臥床休息等對(duì)癥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑，通過(guò)6個(gè)療程的治療，觀察兩組患者VAS評(píng)分、ODI評(píng)分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BGP和β-CrossLaps的改變以及治療組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑對(duì)治療老年椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評(píng)分，增加椎體骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促進(jìn)成骨活性(BGP升高)，是一種合適的改善患者預(yù)后的方法。

老年患者發(fā)生椎體壓縮性骨折會(huì)出現(xiàn)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)L(zhǎng)期臥床，患者的生活質(zhì)量明顯受到影響，并有較高的致殘率及致死率。并且骨折后骨愈合過(guò)程減緩，外科治療的難度加大，臨床療效降低，而且再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。目前保守治療主要緩解疼痛，早期活動(dòng)，維持脊柱的矢狀面和冠狀面穩(wěn)定，預(yù)防晚期的神經(jīng)壓迫。因此加速骨折的愈合及降低再骨折有著重大的意義。雷奈酸鍶具有降低骨吸收和增加骨形成雙重作用機(jī)制的抗骨質(zhì)疏松藥，它可治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，使椎體和髖部骨折的危險(xiǎn)性降低，使骨密度和強(qiáng)度得到增強(qiáng)，使其他藥物單向作用的弊端得到克服[8]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷奈酸鍶可加快新骨的形成，同時(shí)減慢舊骨的重吸收。雷奈酸鍶不僅可以抑制去勢(shì)大鼠骨密度的下降，還可以使正常動(dòng)物的骨密度得到增加，從而使骨質(zhì)的強(qiáng)度增加[9]。同時(shí)它還可以在抑制破骨和刺激成骨的前提下增加骨量，加快健康小鼠骨形成，提高脊椎骨的骨質(zhì)含量[10]。

鮭魚(yú)降鈣素可直接與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體特異性結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)能抑制破骨細(xì)胞前體融合形成成熟的破骨細(xì)胞，從而防止骨量丟失。同時(shí)鮭魚(yú)降鈣素有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，特別是對(duì)伴有骨痛的重度骨質(zhì)疏松癥患者及骨質(zhì)疏松性骨折患者有良好鎮(zhèn)痛效果[11]。鮭魚(yú)降鈣素緩解疼痛的機(jī)制目前尚不十分明確，研究表明鮭魚(yú)降鈣素與下丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的降鈣素受體特異性結(jié)合，從而提高痛閾；同時(shí)增加腦內(nèi)和外周β內(nèi)啡肽水平及調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)和兒茶酚胺系水平[11]；同時(shí)可以抑制骨吸收，防止骨量丟失，增加骨量和改善骨骼微結(jié)構(gòu)，減輕由于骨轉(zhuǎn)換過(guò)快及骨微結(jié)構(gòu)破壞所引起的慢性疼痛癥狀[11]。以前研究表明骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后使用鮭魚(yú)降鈣素可促進(jìn)軟骨骨痂向骨性骨痂的轉(zhuǎn)化及成熟，可提高患者的骨折愈合率，縮短患者骨折愈合時(shí)間[12,13]。

我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑可以明顯降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，這可能和雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素針劑促進(jìn)骨折愈合及加速骨痂形成有關(guān)，同時(shí)與鮭魚(yú)降鈣素針劑良好鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。本研究中使用的藥物雷奈酸鍶和鮭魚(yú)降鈣素都有雙向作用：即促進(jìn)成骨作用和抑制破骨的作用，因此兩者合用會(huì)加速骨質(zhì)疏松骨折的愈合。同時(shí)我們研究中發(fā)現(xiàn)治療組的BGP和β-CrossLaps的改變非常顯著，這進(jìn)一步證實(shí)了這點(diǎn)。再次，我們明顯發(fā)現(xiàn)髖部及椎體的的骨密度明顯增加，這對(duì)預(yù)防再骨折有重大的意義。

從我們的研究表明雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素對(duì)老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折治療效果肯定，可以明顯降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，更能顯著改變BGP和β-CrossLaps水平，增加椎體及髖部的骨密度，從而有效地抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，減少骨丟失量，促進(jìn)成骨，增加骨量，且老年患者使用安全性較好，是一種安全有效的治療骨質(zhì)疏松壓縮性骨折的方法，值得臨床推廣使用。