電針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者有效性的Meta分析和系統(tǒng)評價

伍亞男 羅丁 符文彬*

1.長沙市第四醫(yī)院中醫(yī)科，湖南 長沙 410000 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 3.廣東省中醫(yī)院針灸科，廣東 廣州 510120

原發(fā)性骨質(zhì)疏松最常見于老年人及絕經(jīng)后婦女，以低骨量、骨組織骨小梁退化為特點，以腰背、髖部等處疼痛為臨床表現(xiàn)，會引起骨骼脆弱性及骨折風(fēng)險增加，升高老年人的殘疾率及死亡率[1]；它在現(xiàn)代疾病負(fù)擔(dān)中位列第五，患病率約為2億左右，且不包括許多無癥狀患病者[2]，其中半數(shù)患者在亞洲或太平洋地區(qū)。

目前原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療方法除生活方式的調(diào)節(jié)外，主要是口服鈣劑及維生素D以預(yù)防骨折。但此療法是針對有明顯維生素D缺乏的患者或老年護(hù)理，相關(guān)研究亦表明其抗骨折的作用是相對微弱的；而其他治療藥物如雙膦酸鹽類、雷洛昔芬等也存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)[3, 4]。而對于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，激素替代療法是目前較常用的療法，但隨即而來的是心肌梗死或乳腺癌風(fēng)險的增高[5]。因此尋求一種安全有效的增加骨密度、防治骨折的補充替代療法至關(guān)重要。

近年來，越來越多的骨質(zhì)疏松患者選用補充替代療法治療，其中針灸就是較為常用的一種[6]。針灸治療骨質(zhì)疏松的作用主要可以概括為提高骨密度與緩解急性骨質(zhì)相關(guān)性疼痛兩方面[2]；相關(guān)研究表明，與假針刺相比針刺療法可以更有效的改善急性疼痛[7]。本文在相關(guān)臨床研究的基礎(chǔ)上，探討電針治療骨質(zhì)疏松的有效性，以期為針灸療法在臨床中的應(yīng)用提供循證支持。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機或半隨機對照試驗；②觀察對象：診斷標(biāo)準(zhǔn)明確或明確提及診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松，不限性別、年齡、國籍；③干預(yù)措施：電針或電針綜合療法對比西藥(或電針+西藥干預(yù)對比西藥)，對電針波形、波頻、針刺手法、取穴不加以區(qū)別；④結(jié)局評價指標(biāo)：腰椎骨密度、疼痛積分、癥狀積分、臨床療效等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類、動物實驗類、或病例系列類文獻(xiàn)；②未排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn)；③一稿多投或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取質(zhì)量較高者或數(shù)據(jù)涵蓋較全的；④以不同指標(biāo)發(fā)表2篇以上的同一項研究，將其合并為1項；⑤無法獲取全文或相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機檢索包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(wanfang)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed、EMBASE以及The Cochrane Central Register of Controlled Trials等數(shù)據(jù)庫，同時追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，查找電針治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括電針、針刺、骨質(zhì)疏松等；英文檢索詞包括electro-acupuncture, acupuncture, osteoporosis, and etc。通過OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時間截止至2015年12月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由2位評價者獨立地按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則商量解決或由第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料時盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻(xiàn)篩選在去重后首先閱讀文題和摘要，若符合納入標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)一步閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、研究分組、病例數(shù)、研究設(shè)計類型和質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素、干預(yù)措施及方法、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果、療程及隨訪等。

按照Cochrane Handbook 5.3推薦的“偏倚風(fēng)險評估”對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價主要包括：①隨機分配方法；②方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者，研究結(jié)果測量者或同級人員采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3及Stata12.0進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性資料如為相同度量衡，則采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI分析；若相同變量度量衡不一致、測量的時間點不一致，或納入的研究間均數(shù)或者標(biāo)準(zhǔn)差相差≥10倍以上的時候，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI分析；計數(shù)資料采用相對危險比(RR)作為療效分析統(tǒng)計量。采用卡方檢驗分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05且I2<57%時，認(rèn)為具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.05和/或I2≥57%時，首先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并盡可能采用亞組分析等方式進(jìn)行處理，若仍無法消除異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為P=0.05。當(dāng)納入研究數(shù)n>6時，運用Stata12.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行egger檢驗，繪制漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1 篩選流程圖及結(jié)果Fig.1 Screening flow-chart and the results

文獻(xiàn)篩流程和結(jié)果見圖1。由圖可知，初檢出1072篇文獻(xiàn)，去重后排除408篇文獻(xiàn)；閱讀文題及摘要后，排除601篇文獻(xiàn)；剩余63篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、疾病診斷不明確，以及干預(yù)措施中無電針或針刺52篇后，最終納入11個研究。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。所有納入的11個研究，除1項研究為3組設(shè)計，其余均為2組，為避免擴大單項研究的權(quán)重，結(jié)合文章主題，3組設(shè)計的研究治療組僅納入單純電針組。各項研究的每組樣本量波動在23～93例，故共納入觀察對象972例(電針組487，對照組485)，均為原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，其中納入對象僅為女性的有3項研究，對象為圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性；診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》各版本；患者的平均年齡波動在51～77歲。對照組均為西藥，治療組分別為電針、電針結(jié)合西藥、電針結(jié)合超聲、電針結(jié)合穴位注射和西藥、電針結(jié)合蠟療和西藥、電針結(jié)合中藥和西藥；治療的療程波動在1～24 w；評價指標(biāo)除腰椎骨密度、疼痛積分、癥狀積分、療效標(biāo)準(zhǔn)外，還有血清血鈣、血磷、24 h Ca /Cr、雌二醇、血清骨鈣素、β-膠原特殊序列等。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價具體見圖2。①隨機方法：7項研究僅提及隨機，2項研究提及采用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列， 2項研究使用按就診順序；②方案隱藏：除1項研究提及采用不透光信封法進(jìn)行分配隱藏外，其余所有納入研究均未提到分配隱藏；③所有研究均未提及盲法，無論對患者盲或評價者、數(shù)據(jù)分析者盲；④有2項研究無法從文中獲取報道的結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有3項研究選擇性地報道結(jié)果；⑥所有研究均未提及樣本量的估算，也均未提及隨訪，僅2項研究對安全性指標(biāo)進(jìn)行了報道。

2.4 Meta結(jié)果

2.4.1疼痛積分：疼痛積分見圖3。7項研究對疼痛積分進(jìn)行了報導(dǎo)，共納入612患者，結(jié)果顯示：[SMD=-0.90，95%CI(-1.87，0.08)，P=0.07]，提示單純電針組在疼痛積分方面，療效可能相當(dāng)于西藥組；其中單純電針與西藥組對比，結(jié)果提示：[SMD=-0.33，95%CI(-1.7，1.05)，P=0.64]，提示單純電針，療效可能與西藥組相當(dāng)。電針綜合組與西藥組對比，結(jié)果顯示：[SMD=-1.86，95%CI(-3.16, -0.56)，P=0.005]，提示單純電針綜合組在疼痛積分方面，療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.2腰椎骨密度：腰椎骨密度見圖4。6項研究對腰椎骨密度進(jìn)行了報導(dǎo)，共納入582例患者，結(jié)果顯示：[MD=0.03，95%CI(-0.01，0.07，P=0.12]，提示電針組在腰椎骨密度方面，療效可能與西藥組相當(dāng)；其中單純電針組與西藥組對比，結(jié)果提示：[MD=-0.00，95%CI(-0.02，0.01)，P=0.49]，提示電針組在腰椎骨密度方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。電針綜合組與西藥組對比，結(jié)果顯示：[MD=0.04，95%CI(-0.01，0.09)，P=0.16]，提示電針綜合組在腰椎骨密度方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involving cases

注：診斷標(biāo)準(zhǔn)：[19]A中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，[20]B中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)第二稿(2000)，[21]C中國人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999)， D自擬[22]E原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南，[23]F 骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊。評價指標(biāo)：1.疼痛積分； 2.腰椎骨密度； 3.癥狀積分； 4.臨床療效； 5.血生化指標(biāo)； 6.激素； 7.股骨或橈骨骨密度測定； 8.其他。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險總結(jié)表Fig.2 Summary of the bias risk

圖3 疼痛積分Fig.3 Pain score

圖4 腰椎骨密度Fig.4 Bone mineral density of the lumbar vertebrae

2.4.3癥狀積分：見圖5。5項研究對癥狀積分進(jìn)行了報導(dǎo)，共納入298例患者，結(jié)果顯示：[SMD=-1.47，95%CI(-2.55，-0.39，P=0.008]，提示電針組在改善癥狀積分方面，療效可能優(yōu)于西藥組；其中單純電針組與西藥組對比，結(jié)果提示：[SMD=-1.80，95%CI(-3.65，0.05)，P=0.06]，提示單純電針組在改善癥狀積分方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。電針綜合組與西藥組對比，結(jié)果顯示：[SMD=-0.69，95%CI(-2.68，1.30)，P=0.50]，提示電針綜合組在改善癥狀積分方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。

2.4.4有效率：見圖6。7項研究對有效率進(jìn)行了報導(dǎo)，共644例患者，結(jié)果顯示：[RR=1.24，95%CI(1.15，1.35)，P<0.00001]，提示電針組在有效率方面，療效可能優(yōu)于西藥組；其中單純電針組與西藥組對比，結(jié)果顯示：[RR=1.17，95%CI(0.98，1.40)，P=0.09]，提示單純電針組在有效率方面，療效可能相當(dāng)于西藥組。電針配合西藥組與西藥組對比，結(jié)果顯示：[RR=1.30，95%CI(1.14，1.49)，P=0.001]，提示電針配合西藥組在有效率方面，療效可能優(yōu)于西藥組。

2.5 發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚見圖7。疼痛積分的meta分析共納入7項研究，以疼痛積分ES、se(ES)為坐標(biāo)值，運用Stata12.0進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，Egger檢驗結(jié)果：t=-0.79,P=0.464；臨床有效率meta分析共納入7項研究，以臨床有效率logES、selogES為坐標(biāo)值，發(fā)表偏倚分析Egger檢驗提示：t=-0.09,P=0.934；但由于納入研究數(shù)量過少，故不能排除存在發(fā)表偏倚的可能。

圖5 癥狀積分Fig.5 Symptom score

圖6 臨床療效Fig.6 Clinical efficacy

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.7 Publication bias

3 討論

骨質(zhì)疏松在中醫(yī)中屬“骨痹”、“骨痿”或“骨枯”的范疇，主要病機為腎精虧虛、骨失所養(yǎng)，在臨床上主要表現(xiàn)為腰背、髖部或關(guān)節(jié)疼痛、脊柱變形以及脆性骨折。原發(fā)性骨質(zhì)疏松不僅很大程度地降低了患者的生活質(zhì)量，還給社會醫(yī)療保健體系帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此，尋求一種安全、有效的治療方法至關(guān)重要。而針灸療法作為一種推薦使用的補充替代療法，可以明顯改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松嚴(yán)重腰背疼痛，近年來越來越被人們接受[24]。

電針療法是一種常規(guī)的針灸治療手段，是在刺入人體穴位的毫針上，用電針機通以微量低頻脈沖電流的一種治療方法。相關(guān)的動物試驗表明，電針可以有效的治療骨質(zhì)疏松。如Wang等[25]的研究表明，電針胃經(jīng)腧穴可以降低去卵巢骨質(zhì)疏松模型鼠的體重、尿脫氧吡啶啉，升高骨密度/體重的比值(BMD/BW)以及血清堿性磷酸酶水平，并改善骨結(jié)構(gòu)； Zheng等[26]的試驗表明，電針長期刺激督脈及膽經(jīng)腧穴可以通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)OPG/RANKL通路以及Wnt/β-catenin通路，達(dá)到緩解去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠骨質(zhì)疏松的作用； He等[27]的研究提示電針療法可以誘導(dǎo)去卵巢骨質(zhì)疏松模型兔骨保護(hù)素配體的表達(dá)、提高血清雌激素的水平，并有促進(jìn)骨密度恢復(fù)正常的作用； Zhou等[28]的研究表明電針可以提高雌激素水平、降低血清骨吸收標(biāo)志物CTX- I 的水平，提高骨密度去卵巢骨質(zhì)疏松模型鼠腰5椎體的骨密度及骨強度，但療效與時間相關(guān)，12周檢測時作用較24周明顯?？梢婋娽槸煼梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)成骨-破骨平衡，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用，同時還可以提高血清雌激素的水平。

本Meta分析的結(jié)果表明：電針療法治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者在改善疼痛、提高腰椎骨密度、改善骨質(zhì)疏松其他相關(guān)癥狀以及提高臨床有效率等方面療效可能與西藥相當(dāng)。但電針結(jié)合西藥，或電針綜合療法，在緩解疼痛、提高臨床有效率方面，療效可能優(yōu)于西藥；這提示電針與西藥，可能可以協(xié)同增效。研究中只有2項報道了安全性結(jié)果，有限的研究數(shù)據(jù)表明，電針組在安全性方面可能優(yōu)于西藥組，但仍然需要進(jìn)一步的研究證實。

關(guān)于中醫(yī)藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的相關(guān)指南推薦，臨床療效的評價應(yīng)該包含骨痛評價、BMD測定、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物測定、骨折發(fā)生率記錄以及生活質(zhì)量的評價等方面；且定期的隨訪十分重要，每6～12月應(yīng)進(jìn)行一次骨密度測定(腰椎或髖部)，這不僅有助于隨時觀察療效，還可以防治骨折的發(fā)生[24, 29]。本研究納入的文獻(xiàn)在療效指標(biāo)中缺乏評價患者生活質(zhì)量的指標(biāo)，且相關(guān)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物指標(biāo)一致性也低，無法納入統(tǒng)計；而且，所有的研究均未提及隨訪，忽略了對骨折風(fēng)險及骨折發(fā)生率的評估；因此，研究者在今后的臨床研究設(shè)計中需謹(jǐn)慎考慮。此外，結(jié)合臨床研究與電針的動物實驗研究結(jié)果考慮，目前電針治療骨質(zhì)疏松的方案在選穴、療程等方面存在較大差異，未來的研究還應(yīng)該著眼于電針最優(yōu)方案的確定。

綜上所述，電針療法治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的療效可能與西藥相當(dāng)，并且可能可以與西藥協(xié)同增效，但由于受到納入研究質(zhì)與量的限制，結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。且將來的研究應(yīng)當(dāng)同時關(guān)注治療的安全性。