硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)用與優(yōu)越性分析

戚永磊 趙瑩 陳焯文

硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)用與優(yōu)越性分析

戚永磊 趙瑩 陳焯文

目的探究硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的優(yōu)越性。方法80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象, 隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組, 每組40例。以低劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松為基礎(chǔ)治療方案, 對(duì)照組聯(lián)合沙利度胺治療, 觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療, 治療9周后比較兩組患者近期治療效果和治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組患者的完全緩解(CR)率為30.00%, 深度反應(yīng)率為80.00%, 均顯著高于對(duì)照組的10.00%、45.00%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療, 安全性強(qiáng),近期效果顯著, 值得進(jìn)一步推廣。

硼替佐米；環(huán)磷酰胺；多發(fā)性骨髓瘤；優(yōu)越性

在以往, 多發(fā)性骨髓瘤(MM)被認(rèn)為是一種不可治愈性疾病, 既往治療方案例如強(qiáng)的松聯(lián)合馬法蘭(MP)、卡氮芥+潑尼松+馬法蘭+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺(M2)、阿霉素+長(zhǎng)春新堿+地塞米松(VAD)等治療多發(fā)性骨髓瘤的效果不佳, CR率僅為3%～10%, 中位生存期為3年左右［1］。雖說(shuō)大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植術(shù)(ASTC)能夠在一定程度上改善患者預(yù)后［2］, 但無(wú)病生存期和總生存期依舊較短。由此可見(jiàn), 使用何種有效方式提升多發(fā)性骨髓瘤治療效果已經(jīng)成為了廣大醫(yī)務(wù)人員所面臨的問(wèn)題。硼替佐米為全球首個(gè)被批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制藥物, 其在治療多發(fā)性骨髓瘤方面有著較好效果, 可在取得顯著治療效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。環(huán)磷酰胺(CTX)治療該疾病的臨床效果也已經(jīng)被專家們所認(rèn)同, 當(dāng)前國(guó)內(nèi)關(guān)于硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)用研究尚少, 為了探究其在治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的優(yōu)越性, 結(jié)合實(shí)際情況, 本文擇取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象, 將其隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組, 每組40例。對(duì)其中觀察組患者使用小劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象, 經(jīng)診斷和臨床檢查,患者確診。符合衛(wèi)計(jì)委最新頒布的關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn), 患者知曉實(shí)驗(yàn)過(guò)程, 自愿參加實(shí)驗(yàn)調(diào)查, 在此同時(shí)簽署了《知情同意書》?；颊呔鶠槭装l(fā)病例, 就M蛋白類型來(lái)看, 免疫球蛋白G(IgG)者 49例, 免疫球蛋白A(IgA)者 25例,輕鏈型者 6例。骨髓漿細(xì)胞比例為7%～98%。合并癥21例、合并骨折與溶骨41例。D-S分期情況為：Ⅰ期15 例, Ⅱ期22例, Ⅲ期 43例。其中男61例, 女19例, 年齡42.8～76.9歲,平均年齡(62.4±5.8)歲。將患者隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組,每組40例。

1.2 方法 患者入院后, 于第1、4、8、11天皮下注射或者快速靜脈滴注劑量為1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米(西安楊森制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20120055), 于1～4 d靜脈注射劑量40 mg地塞米松(福建省泉州海峽制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H35021358), 65歲以上者或感染時(shí)劑量減半或停用。

觀察組患者1～4 d、8～11 d靜脈注射劑量為500 mg/m2靜脈滴注環(huán)磷酰胺(商品名：安道生, 德國(guó) Baxter Oncology GmbH公司, 注冊(cè)證號(hào)：H20110407)。對(duì)照組患者在此期間口服沙利度胺片(常州制藥廠有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129),劑量為50～200 mg/d。所有患者化療效果達(dá)到部分緩解(PR)標(biāo)準(zhǔn)時(shí), 均服用沙利度胺片維持, 劑量為50～200 mg。3周為1個(gè) 療程, 治療3個(gè)療程?；颊哂? d常規(guī)使用伐昔洛韋(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20073866), 3 g/d, 直至治療結(jié)束。治療時(shí)間為9周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者近期治療效果, 其中包含CR率和深度反應(yīng)率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)本實(shí)驗(yàn)使用世界衛(wèi)生組織(WHO)最新制定的關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤臨床治療標(biāo)準(zhǔn), 對(duì)患者治療效果進(jìn)行全面評(píng)價(jià), 分為CR、較好部分緩解(VGPR)、PR、微小緩解(MR)［3］。CR率=CR例數(shù)/總例數(shù)×100%。深度反應(yīng)率=(CR+VGPR)/總例數(shù)×100%。 (深度反應(yīng)率與有效率相似, 指的是藥物起效程度)。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)(誘導(dǎo)性神經(jīng)病變、血小板減少、白細(xì)胞減少、帶狀皰疹、惡心、乏力)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用S P S S 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期治療效果比較 觀察組患者的C R率為30.00%,深度反應(yīng)率為80.00%, 均顯著高于對(duì)照組的10.00%、45.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療期間不良反應(yīng)情況比較 治療期間內(nèi), 兩組患者不良反應(yīng)癥狀主要為乏力、惡心、白細(xì)胞減少。經(jīng)治療后,患者好轉(zhuǎn), 未對(duì)治療造成顯著影響。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組近期治療效果比較［n(%), %］

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

老年人是罹患多發(fā)性骨髓瘤高發(fā)群體, 既往化療方案治療該疾病療效不佳。在進(jìn)入新藥時(shí)代之后, 不管是首發(fā)型疾病, 還是復(fù)發(fā)型疾病, 硼替佐米均能顯示出良好的治療效果。

硼替佐米為哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制藥物。該類型蛋白酶體位大型蛋白質(zhì)復(fù)合體能夠?qū)Ψ旱鞍灼鸬浇到庑Ч?。泛蛋白酶體通道于調(diào)整特異性蛋白在細(xì)胞濃度起到相當(dāng)顯著作用, 以起到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定效果。若蛋白發(fā)生水解, 會(huì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)造成影響, 在這種作用下, 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡被打破, 細(xì)胞死亡。而對(duì)于26S蛋白酶體加以抑制, 能夠抑制特異性蛋白水解。有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí), 該藥物對(duì)于多種類癌細(xì)胞均存在細(xì)胞毒性,其能夠延遲包含多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)速度。另外也能夠增加癌細(xì)胞對(duì)于其余放療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA損傷程度, 提升腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物敏感性, 降低耐藥性。

有國(guó)外學(xué)者證實(shí)［4］, 對(duì)于惡性血液病患者, 使用濃度為1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米, 其26S蛋白酶體抑制率可達(dá)60%,當(dāng)增加藥物濃度時(shí), 抑制率未提升。本實(shí)驗(yàn)使用1.3 mg/(m2·d)為治療劑量, 取得較好效果。

雖說(shuō)硼替佐米在治療多發(fā)性骨髓瘤疾病方面療效顯著,但值得說(shuō)明的是, 單純使用該藥物治療復(fù)發(fā)率較高［5］。因此臨床上多使用聯(lián)合方案對(duì)患者實(shí)施治療, 以期望取得更為顯著的臨床效果。環(huán)磷酰胺是細(xì)胞功能烷化劑和細(xì)胞周期非特異性藥物, 國(guó)外多使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤［6］。環(huán)磷酰胺于體外不存在抗腫瘤活性, 當(dāng)進(jìn)入人體后,首先在肝臟內(nèi)在微粒體功能下, 通過(guò)氧化酶轉(zhuǎn)化生成醛磷酰胺［7］。但該物質(zhì)穩(wěn)定性差, 于腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解為丙烯醛和酰胺氮芥, 后者對(duì)于癌細(xì)胞具備細(xì)胞毒性［8］。該藥物能夠?qū)Π┘?xì)胞的DNA和RNA功能加以干擾, 對(duì)于DNA的影響更大。其能夠和DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié), 進(jìn)而起到抑制DNA合成效果,對(duì)于S期作用更為顯著［9］。

有研究［10］證實(shí), 以硼替佐米為治療基礎(chǔ)加入一定劑量的環(huán)磷酰胺不但能夠提升多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞死亡率, 減少腫瘤負(fù)荷, 還能夠改變患者免疫抑制機(jī)體環(huán)境, 提升患者機(jī)體免疫力, 降低腫瘤細(xì)胞逃逸率。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn), 觀察組患者的完全緩解(CR)率為30.00%, 深度反應(yīng)率為80.00%,均顯著高于對(duì)照組的10.00%、45.00%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果證實(shí)使用小劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療可提升近期治療效果, 安全性高。本實(shí)驗(yàn)未對(duì)患者遠(yuǎn)期治療效果加以調(diào)查, 需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量, 增加觀察時(shí)長(zhǎng),以探析硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的優(yōu)越性。該方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者近期療效確切, 但遠(yuǎn)期療效及對(duì)自體造血干細(xì)胞移植的影響尚未明確, 有待進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述, 對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療, 安全性強(qiáng), 近期效果顯著, 值得進(jìn)一步推廣。

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Application of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma and its superiority analysis

QI Yong-lei, ZHAO Ying, CHEN Zhuo-wen.
Department of Blood Lymphology, Foshan City First People’s Hospital, Foshan 528000, China

ObjectiveTo explore the superiority of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma.MethodsA total of 80 multiple myeloma patients as study subjects were randomly divided into observation group and control group, with 40 cases in each group.The therapeutic regimen was based on low-dose bortezomib and dexamethasone, and the control group was treated with thalidomide.The observation group was treated with cyclophosphamide.After 9 weeks of treatment, short-term therapeutic effect and adverse reactions during treatment were compared in two groups.ResultsThe observation group had complete remission (CR) rate as 30.00% and depth reaction rate as 80.00%, which were all significantly higher than 10.00% and 45.00% in the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Both groups had no statistically significant difference in occurrence of adverse reaction (P＞0.05).ConclusionCombination of bortezomib and cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma patients is safe and it has remarkable short-term effect.So it is worthy of further promotion.

Bortezomib; Cyclophosphamide; Multiple myeloma; Superiority

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.14.002

2017-03-29］

528000 佛山市第一人民醫(yī)院血液淋巴科