糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展期白癜風(fēng)療效分析

田 軍 朱龍飛 李 強(qiáng) 李舒麗 劉邦民 李春英 高天文

?

·論著·

糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展期白癜風(fēng)療效分析

田 軍1,2朱龍飛1,3李 強(qiáng)1李舒麗1劉邦民1李春英1高天文1

目的： 評價(jià)糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展期白癜風(fēng)的療效及不良反應(yīng)。方法： 甲潑尼龍組進(jìn)展期白癜風(fēng)185例(VIDA評分4分，皮損面積>1%)，予甲潑尼龍片0.48 mg/kg·d口服3日，后0.24 mg/kg·d口服27日，第2個(gè)月減為0.12 mg/kg·d，第3個(gè)月減為0.12 mg/kg·d;復(fù)方倍他米松注射液組107例(VIDA評分3分或4分，皮損面積<1%)，成人予復(fù)方倍他米松注射液1.0 mL，兒童予0.015 mL/kg肌肉注射，1次/月，連用3次。結(jié)果： 治療3個(gè)月后，甲潑尼龍組和復(fù)方倍他米松注射液組有效率分別為93.0%和82.3%(P<0.05)。甲潑尼龍組不良反應(yīng)發(fā)生率為82.7%，顯著高于復(fù)方倍他米松注射液組62.6%(P<0.05)。結(jié)論： 系統(tǒng)使用甲潑尼龍治療進(jìn)展期白癜風(fēng)療效優(yōu)于復(fù)方倍他米松肌肉注射，但不良反應(yīng)發(fā)生率相應(yīng)增高。

糖皮質(zhì)激素； 不良反應(yīng)； 進(jìn)展期； 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)病因及發(fā)病機(jī)制尚未充分闡明，治療棘手。我院采用中藥、免疫調(diào)節(jié)劑治療獲得一定療效[1]，近年來光療、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等新療法的應(yīng)用取得了較好的療效[2]。但對快速進(jìn)展的白癜風(fēng)，仍需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素方能迅速控制病情進(jìn)展[3]。我們根據(jù)糖皮質(zhì)激素在其它自身免疫性疾病治療中獲得良好效果的方法——正常計(jì)算劑量前3天加倍，采用小劑量糖皮質(zhì)激素口服，前3日加倍，詳細(xì)記錄了292例患者治療過程中的療效及不良反應(yīng)情況。

1 治療與方法

1.1 病例選擇 2011年10月至2013年10月于我科門診確診的292例進(jìn)展期白癜風(fēng)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲狀腺疾病、惡性貧血、阿狄森氏病、惡性黑素瘤等或伴心、肝、腎等臟器功能不全的患者；近3個(gè)月內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用治療白癜風(fēng)藥物、糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑治療者；不能完成治療或更換治療方法者；資料不全影響療效判斷者。

臨床資料：男145(49.7%)例，女147(50.3%)例，平均年齡25.8(2.5～62)歲；節(jié)段型33(11.3%)例，非節(jié)段型259(88.7%)例；平均病期53.5(0.3～492)個(gè)月；VIDA評分3分者107例(36.6%)，VIDA評分4分者185例(63.4%)。

1.2 治療方法 經(jīng)患者知情同意后填寫白癜風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查表，由?？崎T診教授審核、體檢、詢問并補(bǔ)充完善相關(guān)資料。調(diào)查表內(nèi)容包括：一般情況、始發(fā)年齡、病期、皮損部位、皮損分布及范圍、皮損面積、分型、家族史。進(jìn)展期判定標(biāo)準(zhǔn)參考(VIDA評分)[4]：近6周內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴(kuò)大計(jì)4分；近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴(kuò)大計(jì)3分，小于3分者不納入研究。治療方案包括：VIDA評分為4分、皮損面積大于體表1%的快速進(jìn)展期患者，予甲潑尼龍(0.24 mg/kg·d)口服，前3天加倍，逐月減半，3個(gè)月停藥。VIDA評分為3分或4分，皮損面積小于體表1%者，成人予得寶松1.0 mL，兒童按0.015 mL/kg肌肉注射，1次/月，連用3次；患者均常規(guī)口服白凈顆粒(第四軍醫(yī)大學(xué)研制生產(chǎn))，每次12 g，3次/日。治療方案、療效及不良反應(yīng)由診治醫(yī)師詳細(xì)填寫、登記。

1.3 療效判定及糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)觀察 療效判定：每月復(fù)診時(shí)觀察療效，療效以復(fù)色面積占皮損總面積的百分比為準(zhǔn)，基線為納入觀察前皮損面積。出現(xiàn)新皮損為發(fā)展，無變化為穩(wěn)定，復(fù)色為好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)以復(fù)色面積分為≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%4個(gè)等級。復(fù)色≥50%者統(tǒng)稱為顯效，顯效率=(顯效例數(shù)/總例數(shù))×100%，總有效率=[(好轉(zhuǎn)例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)]×100%。不良反應(yīng)觀察：使用糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月復(fù)診時(shí)由專科醫(yī)生進(jìn)行體檢、詢問并登記。常見的不良反應(yīng)如體重增加、食欲增加、痤瘡、反酸胃痛、馬拉色菌毛囊炎、心慌、骨痛、失眠、膨脹紋等分等級統(tǒng)一制表記錄，其他未列入的不良反應(yīng)直接記錄，最后統(tǒng)計(jì)頻數(shù)。不良反應(yīng)等級標(biāo)準(zhǔn)如下：體重增加，無：<1 kg，輕：增加1～2 kg，中：2～4 kg，重：≥5 kg；痤瘡，無：0或原基礎(chǔ)上未增加，輕：新發(fā)或增多<5個(gè)，中：增多6～10個(gè)，重：>10個(gè)或化膿≥5個(gè)；馬拉色菌毛囊炎，無：0或原基礎(chǔ)上未增加，輕：新發(fā)或增多<5個(gè)，中：增多6-10個(gè)，重：>10個(gè)或化膿>5個(gè)；膨脹紋，無：0或原基礎(chǔ)上未增加，輕：新發(fā)或增多<5條，中：增多6～10條，重：>10條；食欲增加、反酸胃痛、失眠、骨痛及心慌等主觀癥狀按照藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級法分為輕、中、重度3個(gè)等級，患者較易忍受或引起輕微不適但不影響日常生活，則為輕度不良反應(yīng)；引起不適，影響日常生活但能耐受，則為中度不良反應(yīng)；影響生活且較難耐受需停藥者則為重度不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，雙向有序等級資料使用秩和檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)由專業(yè)人員錄入，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、分析使用SPSS 13統(tǒng)計(jì)軟件完成，繪圖使用graphpadprism5軟件完成。P<0.05，為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展期白癜風(fēng)患者292例1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)總有效率分別為86.3%和89.3%。甲潑尼龍組及得寶松組療效見表1，治療1個(gè)月時(shí)兩組總有效率分別為89.2%和80.4%，治療3個(gè)月時(shí)總有效率分別為93.0%和82.2%，甲潑尼龍組療效優(yōu)于得寶松組(1個(gè)月χ2=8.96，3個(gè)月χ2=10.88，均P<0.05)。甲潑尼龍治療185例快速進(jìn)展期白癜風(fēng)患者療效分級分析見表2，治療1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)總有效率分別為89.2%和93%，總顯效率分別為3.2%和16.8%，1個(gè)月、3個(gè)月總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.63，P>0.05)，3個(gè)月顯效率高于1個(gè)月(χ2=18.77，P<0.05)，通過等級資料的秩和檢驗(yàn)表明3個(gè)月時(shí)好轉(zhuǎn)患者的復(fù)色程度大于1個(gè)月(Mann-WhitneyU=7597，P<0.05)?？傮w糖皮質(zhì)激素治療不同年齡、不同病期、節(jié)段型與非節(jié)段型組間療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風(fēng)療效比較

表2 甲潑尼龍治療185例快速進(jìn)展期白癜風(fēng)1個(gè)月、3個(gè)月后療效 例(%)

注：*兩組比較P<0.05

2.2 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生一種或一種以上者共有220例，總發(fā)生率為75.3%，甲潑尼龍組總發(fā)生率為82.7%，得寶松組總發(fā)生率為62.6%，甲潑尼龍組顯著高于得寶松組(χ2=14.57，P<0.05)。甲潑尼龍及得寶松組不同不良反應(yīng)發(fā)生情況見圖1。分析發(fā)現(xiàn)不同性別組間馬拉色菌毛囊炎發(fā)生率男性高于女性(χ2=18.16，P<0.05)，心慌發(fā)生率女性高于男性(χ2=12.24，P<0.05)，失眠發(fā)生率女性高于男性(χ2=8.25，P<0.05)，其他不良反應(yīng)不同性別間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)分級統(tǒng)計(jì)見表3，嚴(yán)重程度均以輕中度為主，未有因不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)而停藥或退出治療的患者。其他門診制表外不良反應(yīng)發(fā)生率見表4，發(fā)生率較高的有惡心、肌肉痙攣等。

圖1 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風(fēng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較

項(xiàng)目無輕中重總發(fā)生率(%)體重增加 17460372140．4食欲增加 1876441036．0痤瘡 2283818821．9反酸胃痛 238504018．5馬拉色菌毛囊炎2521816613．7心慌 257323012．0骨痛 251347014．0失眠 2562214012．3膨脹紋 2798414．5

3 討論

以往研究認(rèn)為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以有效阻止進(jìn)展期白癜風(fēng)的病情進(jìn)展，但是對于穩(wěn)定期白癜風(fēng)無效[5-7]。怎樣才能最大限度的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的治療作用，減少其不良反應(yīng)。概括起來有以下兩種：每周連用兩日療法：1993年P(guān)asricha等使用倍他米松5 mg口服每周連用兩日療法治療進(jìn)展期白癜風(fēng)，治療1～3個(gè)月后總有效率89% ，2～4個(gè)月后總有效率80%，顯效率7%[5]。2001年Radakovic-Fijan等使用地塞米松5 mg口服每周連用兩日療法治療進(jìn)展期白癜風(fēng)，治療4個(gè)月后有效率88%，顯效率6.9%[6]。小劑量每月減半療法：1994年許愛娥等使用中藥聯(lián)合小劑量潑尼松治療進(jìn)展期白癜風(fēng)總有效率達(dá)86%，顯效率50.4%。1999年Kim等報(bào)道進(jìn)展期白癜風(fēng)患者口服小劑量糖皮質(zhì)激素(0.3 mg/kg·d，潑尼松龍)，2個(gè)月后每月減半，至4個(gè)月后，總有效率87.7%，好轉(zhuǎn)率70.4%[8]。近年來，我們對于小劑量每月減半療法進(jìn)行了改良，將糖皮質(zhì)激素劑量前3天加倍，取得了較好療效，治療進(jìn)展期白癜風(fēng)1個(gè)月、3個(gè)月總有效率分別為89.2%和93.0%，顯效率分別為3.2%和16.8%，均高于國外療法。得寶松肌注療法1個(gè)月及3個(gè)月后總有效率分別為80.4%、82.2%，略低于國外療法，1個(gè)月及3個(gè)月顯效率分別為3.7%、14.0%，略高于國外療法。因甲潑尼龍組和得寶松組入組患者的病情情況缺乏均衡性，故此研究仍具有一定局限性，但考慮到甲潑尼龍組患者皮損面積、VIDA評分大于得寶松組，并能取得優(yōu)于得寶松組的療效，故我們認(rèn)為小劑量甲潑尼龍前3天加倍每月減半的療法優(yōu)于得寶松肌注療法。小劑量甲潑尼龍前3天加倍每月減半療法藥物調(diào)整頻繁，用藥時(shí)間長，次數(shù)多，如果不能按期調(diào)整劑量可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，對患者的依從性要求較高，不如得寶松肌注簡便快捷。所以對于VIDA評分為3分或4分，皮損面積小于1%、依從性較差的患者得寶松肌注療法可能為更好的選擇。

表4 甲潑尼龍與得寶松治療白癜風(fēng)的少見不良反應(yīng)

以往研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展期白癜風(fēng)可迅速控制病情發(fā)展，但是不良反應(yīng)明顯。以往研究缺少大樣本的分析，無不良反應(yīng)的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)。另外對于不良反應(yīng)記錄僅有頻數(shù)，未分等級統(tǒng)計(jì)，難以分析不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。國外文獻(xiàn)報(bào)道體重增加、失眠、精神興奮、痤瘡、月經(jīng)不調(diào)、多毛6種是其主要不良反應(yīng)，總發(fā)生率達(dá)69.0%[6]。本研究統(tǒng)計(jì)了糖皮質(zhì)激素9種常見的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和15種少見的不良反應(yīng)發(fā)生的頻數(shù)，較以往文獻(xiàn)報(bào)道全面。292例患者中發(fā)生1種或1種以上不良反應(yīng)者共有220例，總發(fā)生率75.3%。甲潑尼龍組總發(fā)生率82.7%，高于文獻(xiàn)報(bào)道，得寶松組總發(fā)生率為62.6%，較文獻(xiàn)報(bào)道略低。以上不良反應(yīng)以輕中度為主，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，未有患者因不良反應(yīng)不能耐受而中斷治療。

甲潑尼龍組不良反應(yīng)發(fā)生率前三位為體重增加、食欲增加、痤瘡；得寶松組不良反應(yīng)發(fā)生率前三位為體重增加、食欲增加、反酸胃痛；體重增加、食欲增加這兩種最常見的不良反應(yīng)可以通過患者加強(qiáng)鍛煉和節(jié)制飲食得到良好的控制。針對反酸胃痛、惡心等胃腸道刺激癥狀，臨床可以聯(lián)用抑酸劑和胃黏膜保護(hù)劑；骨痛、肌肉痙攣考慮為系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致低鈣血癥引起，可補(bǔ)充鈣劑緩解癥狀。男性馬拉色菌毛囊炎程度重于女性，女性心慌、失眠程度重于男性。臨床上可以根據(jù)以上結(jié)果對患者進(jìn)行針對性的健康宣教，使其對不良反應(yīng)有正確的認(rèn)識，保證良好的依從性。

我們選擇甲潑尼龍片主要原因?yàn)椋诐娔猃埰? mg與潑尼松龍片5 mg等效，但甲潑尼龍片使用中無需補(bǔ)鉀，雖價(jià)格較高，但用藥總量少。小劑量甲潑尼龍片前3天加倍療法的缺點(diǎn)是需要患者嚴(yán)格按照醫(yī)囑服藥及減量，否則會影響療效或發(fā)生不良反應(yīng)。得寶松肌注療法方便快捷，次月可重復(fù)使用，療效亦可，不良反應(yīng)較小。

以往我們采用口服白凈顆粒治療白癜風(fēng)獲得一定效果，但對于快速進(jìn)展期白癜風(fēng)的控制時(shí)間頗長。本研究表明小劑量甲潑尼龍片前3天加倍療法治療進(jìn)展期白癜風(fēng)可迅速控制病情發(fā)展，為其他發(fā)揮作用緩慢的藥物贏得時(shí)間。雖然此療法不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但以輕、中度為主。故推薦VIDA評分4分患者行口服小劑量甲潑尼龍治療，建議不超過3個(gè)月；對VIDA評分3分或4分，皮損面積小于1%、依從性較差的患者可以使用簡便易行的得寶松肌注方法；對VIDA評分<3分的患者應(yīng)避免系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素。

[1] 肖茜,肖月園,譚強(qiáng),等.中藥白凈顆粒治療白癜風(fēng)的臨床體會[J].中國美容醫(yī)學(xué),2012,21(8):1368-1369.

[2] Ta?eb A, Picardo M. Vitiligo[J]. New England Journal of Medicine,2009,360(2):160-169.

[3] Taieb A, Alomar A, B?hm M, et al. Guidelines for the management of vitiligo: the european dermatology forum consensus[J]. Br Journal Dermatol,2013,168(1):5-19.

[4] 許愛娥,常建民,杜鵑.白癜風(fēng)治療共識[J].中華皮膚科雜志,2009,42(9):9.

[5] Pasricha JS, Khaitan BK. Oral mini-pulse therapy with betamethasone in vitiligo patients having extensive or fast-spreading disease[J]. Int J Dermatol,1993,32(10): 753-757.

[6] Radakovic-Fijan S, Furnsinn-Friedl AM, Honigsmann H, et al. Oral dexamethasone pulse treatment for vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol,2001,44(5):814-817.

[7] Rath N, Kar HK, Sabhnani S. An open labeled, comparative clinical study on efficacy and tolerability of oral minipulse of steroid (OMP) alone, OMP with PUVA and broad / narrow band UVB phototherapy in progressive vitiligo[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2008,74(4):357-360.

[8] Kim SM, Lee HS, Hann SK. The efficacy of low-dose oral corticosteroids in the treatment of vitiligo patients[J]. Int J Dermatol,1999,38(7):546-550.

(收稿：2016-09-07 修回：2016-10-26)

Assessment of the efficacy and side effects of systemic corticosteroid in the treatment of patients with progressive vitiligo

TIANJun1,2,ZHULongfei1,3,LIQiang1,LIShuli1,LIUBangmin1,LIChunying1,GAOTianwen1.

1DepartmentofDermatology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,China; 2OutpatientDepartmentofNo.513ArmyofPLA,Jiuquan732750,Gansu,China; 3No.538HospitalofPLA,DerpartmentofDermatology,Hospital,Hanzhong723000,Shanxi,China

Corresspondingauthor:GAOTianwen,E-mail:gaotw@fmmu.edu.cn

Objective: To assess the efficacy and side effects of corticosteroid in the treatment of patients with progressive vitiligo. Methods: One hundred and eighty-five patients with progressive vitiligo (VIDA score of 4 and lesions area>1% body surface area) were treated with methylprednisolone, 0.48 mg/kg a day for 3 days, and followed by 0.24 mg/kg·d for the rest 27 days of the month. The dosage was decreased to 0.12 mg/kg·d during the second month and 0.06 mg/kg·d during the third month. One hundred and seven patients (VIDA score of 3 or 4 and lesions area<1% body surface area) were treated with compound betamethasone injection, 1.0 mL once a month in adult and 0.015 mL/kg in children for 3 times. Results: The effective rates in the methylprednisolone group and compound betamethasone group were 93.0% and 82.3% respectively, with a significant difference (P<0.05). The rates of side effects were 82.7% and 62.6% respectively (P<0.05). Conclusion: Compared to compound betamethasone group the regimen of methylprednisolone treatment is more effective but more side effects.

corticosteroid; side effect; progressive; vitiligo

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：81373844，81371739)

1第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，陜西西安，710032 2解放軍第513醫(yī)院皮膚科，甘肅酒泉，732750 3解放軍第538醫(yī)院，陜西漢中，723000

高天文，E-mail: gaotw@fmmu.edu.cn