中醫(yī)藥治療糖尿病性腎臟疾病的研究近況

蔣曦媛　劉麗燕　陸玉鳳

[摘要]糖尿病性腎臟疾病是糖尿病主要的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致慢性腎衰竭的主要原因。在目前的醫(yī)療條件下，西醫(yī)對(duì)本病沒(méi)有理想的治療手段，而中醫(yī)中藥在糖尿病性腎臟疾病的治療中取得了比較好的療效，在改善臨床癥狀上尤為明顯，在聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上能有效減輕和延緩本病的發(fā)展。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)中醫(yī)中藥治療糖尿病性腎臟疾病的文獻(xiàn)作一綜合性回顧，探討中醫(yī)中藥在糖尿病性腎臟疾病治療中的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病性腎臟疾??；中藥；糖尿病模型；綜述

[中圖分類(lèi)號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（a）-0020-04

[Abstract]Diabetic kidney disease is one of the major complications of diabetes，is a major cause of chronic renal failure.Western medicine has no good treatment for this disease.Traditional Chinese Medicine has achieved good results in the treatment of diabetic nephropathy，especially in improving clinical symptoms.On the basis of conventional western medicine treatment，it can effectively reduce and delay the development of the disease.In this paper，a comprehensive review of the literature on the treatment of diabetic kidney disease in recent years，to explore the advantages of traditional Chinese medicine in the treatment of diabetic nephropathy.

[Key words]Diabetic kidney disease；Traditional Chinese medicine；Diabetes model；Review

糖尿病性腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，其病變呈進(jìn)行性發(fā)展，是慢性腎衰竭和糖尿病致死的常見(jiàn)原因。有研究報(bào)道糖尿病性腎臟疾病已成為終末期腎臟病（end stage renall disease，ESRD）的主要原因，也是糖尿病致死的主要原因，已經(jīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及壽命[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病性腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制并未完全解釋清楚[2]，目前為止西醫(yī)在本病的治療上尚缺乏特效的藥物，主要以控制血糖[3]、血壓、血脂水平、飲食控制和運(yùn)用ACEI，ARB等對(duì)癥治療為主，但效果并不明顯[4]，而中醫(yī)藥在治療糖尿病性腎臟疾病方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)預(yù)防糖尿病性腎臟疾病的發(fā)生，改善糖尿病性腎臟疾病臨床癥狀，阻斷病情的發(fā)展，延緩腎衰竭的進(jìn)程有著獨(dú)特的療效，尤其在早、中期效果更為明顯[5]?，F(xiàn)將近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)情況作一綜述。

1中醫(yī)理論

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病，其原發(fā)病為糖尿病，即“消渴病”，癥兼“腎消”“水腫”“尿濁”“關(guān)格”“溺毒”等。其病變部位主要與肺、脾、腎等有關(guān)，尤以腎為主。糖尿病陰虛燥熱日久，傷津耗氣，陰損及陽(yáng)，終成陰陽(yáng)兩虛；肺胃脾腎諸臟皆損，而以傷腎為主是糖尿病腎病的基本病理發(fā)展趨勢(shì)[6]。本虛標(biāo)實(shí)，腎虛絡(luò)瘀是本病的基本病機(jī)特點(diǎn)[7]。本病的治療主要應(yīng)以“滋陰補(bǔ)腎”“通絡(luò)”“活血化瘀”“健脾”為主。

2單味中藥

單味中藥及相關(guān)藥物提取物的使用近年來(lái)得到較深入的發(fā)展，在臨床治療中亦常運(yùn)用。

2.1莫諾甙

莫諾甙是中藥山茱萸的有效成分。Yokozawa等[8]給糖尿病大鼠口服莫諾甙（100 mg/kg），有效地降低了大鼠的血糖、蛋白尿水平，莫諾甙能使血清尿素氮水平顯著下降，并且顯示出使血清肌酐清除率下降的能力。同時(shí)，莫諾甙對(duì)于氧化應(yīng)激對(duì)腎臟的傷害也表現(xiàn)出抑制作用。

2.2大黃酸

大黃酸是中藥大黃的有效成分。陳衛(wèi)東等[9]將2型糖尿病大鼠模型分為正常組、糖尿病組、大黃酸治療組及吡格列酮對(duì)照組，通過(guò)治療后檢測(cè)各組大鼠空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、總膽固醇、血肌酐、24 h尿蛋白；計(jì)算腎質(zhì)量指數(shù)（KM/BM）、胰島素抵抗指數(shù)；PAS染色光鏡觀察腎組織病理形態(tài)學(xué)的改變；病理圖像分析系統(tǒng)分析平均腎小球面積（MGA）及平均腎小球體積（MGV）；實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)腎組織SIRT1 mRNA表達(dá)；Western blot法檢測(cè)腎組織SIRT1蛋白表達(dá)。結(jié)果，與糖尿病組比較，各治療組大鼠指標(biāo)均有改善，大黃酸高劑量組各指標(biāo)改善較顯著，提示大黃酸可通過(guò)改善胰島素抵抗和血脂紊亂，增加SIRT1的表達(dá)，改善糖尿病大鼠腎臟損害。

2.3魚(yú)腥草

滑先東[10]將8周齡的db/m和db/db小鼠分為正常組、模型組、AG490組、復(fù)方魚(yú)腥草石油醚提取部位組、復(fù)方魚(yú)腥草乙酸乙酯提取部位組、復(fù)方魚(yú)腥草正丁醇提取部位組、復(fù)方魚(yú)腥草水提組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各給藥組腎臟病理變化有不同程度的減輕，尤其是復(fù)方魚(yú)腥草ZDC組及ST組。結(jié)果提示復(fù)方魚(yú)腥草對(duì)糖尿病腎損傷具有改善作用，其保護(hù)作用的機(jī)制可能與降低尿清蛋白、24 h尿蛋白定量，減少尿酸、纖粘蛋白的分泌量，調(diào)節(jié)GLP-1、GIP分泌，降低腎臟損傷程度等相關(guān)。

2.4干地黃提取物

Yokozawa等[11]研究發(fā)現(xiàn)該藥物可減輕血糖，尿素氮，5-羥甲基糠醛和硫代巴比妥酸（TBA）反應(yīng)物質(zhì)水平的升高，在血糖較高組效果尤為明顯。給予干地黃提取物組相較未給予組組織病理學(xué)所示腎臟損害輕微。證實(shí)干地黃提取物可改善糖尿病腎病，具有防止糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展的作用。

2.5雷公藤多甙（triptolide，TL）

肖劍等[12]隨機(jī)抽取糖尿病腎病蛋白尿患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分成兩組，觀察組患者采用雷公藤多甙治療，對(duì)照組患者采用RASS阻斷劑治療，通過(guò)對(duì)比兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)變化，結(jié)果提示觀察組患者治療后的血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）和24 h尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組（P<0.05），而血清清蛋白明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。該臨床研究表明，雷公藤多甙在糖尿病腎病蛋白尿治療中有積極作用，可明顯改善肝腎功能，降低尿蛋白。

3中藥復(fù)方

中藥復(fù)方在目前的糖尿病腎病治療中應(yīng)用較多，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道臨床上根據(jù)病因病機(jī)辨證分型運(yùn)用都取得了良好的治療效果。

3.1芪地益氣養(yǎng)陰活血方

Zou等[13]選擇2型糖尿病腎?。á?、Ⅳ期）患者100例，隨機(jī)分為兩組，在基礎(chǔ)治療之上，治療組同時(shí)給予芪地益氣養(yǎng)陰活血。結(jié)果總有效率治療組（89.16%）優(yōu)于對(duì)照組（68.11%）（P<0.01），治療組在各方面指標(biāo)的改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果證實(shí)芪地益氣養(yǎng)陰活血方治療氣陰兩虛夾瘀型2型糖尿病腎病有較好的療效。

3.2腎白寧

吳開(kāi)明等[14]將糖尿病腎病成模大鼠隨機(jī)分為4組：假手術(shù)組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組、中藥腎白寧組，治療觀察12周。通過(guò)檢測(cè)大鼠24 h尿蛋白定量、丙二醛（MDA）含量、總超氧化物歧化酶（T-SOD）活性，結(jié)果顯示腎白寧能明顯降低DN模型大鼠24 h尿蛋白定量，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組（P<0.05）；腎白寧能明顯降低DN模型大鼠腎組織MDA含量，升高T-SOD活性，且MDA含量降低水平優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明腎白寧可通過(guò)抗氧化應(yīng)激，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

3.3當(dāng)歸黃芪混合物

Zhang等[15]把當(dāng)歸∶黃芪按1∶5比例配制成當(dāng)歸補(bǔ)血湯，對(duì)鏈脲佐菌素模型大鼠糖尿病腎病的進(jìn)行治療，認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 mRNA的表達(dá)來(lái)改善糖尿病腎病的腎臟功能和延緩疾病病程。此藥可能作為糖尿病及其并發(fā)癥的輔助治療藥物使用。

3.4消渴腎安膠囊

He等[16]將80例患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組用洛汀新治療（40例），治療組用消渴腎安膠囊治療（40例），療程均為12周。觀察兩組患者治療前后癥狀及相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果治療組總有效率90%，對(duì)照組總有效率75%，治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療組在改善臨床癥狀，降低尿清蛋白排泄率、尿微量清蛋白/尿肌酐，抗氧化應(yīng)激方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果表明消渴腎安膠囊治療早期糖尿病腎病療效確切，其機(jī)制可能與抑制早期糖尿病腎病患者的腎臟氧化應(yīng)激作用，進(jìn)而減少尿微量清蛋白排出有關(guān)。

3.5六味地黃丸

呂璐等[17]收集了早期糖尿病腎病患者100例，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組患者根據(jù)血糖情況給予胰島素，實(shí)驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上給予六味地黃丸，連續(xù)治療4周后，對(duì)患者相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)并比較，結(jié)果與治療前相比，兩組患者的HbA1c、Hcy、Cys-C均下降（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組患者較對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)水平更低（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組患者治療總有效率較高（P<0.05），該研究表明六味地黃丸能夠協(xié)同治療早期糖尿病腎病。

呂小輝等[18]將KK-Ay小鼠隨機(jī)分為無(wú)藥對(duì)照組、低劑量組、高劑量組，C57 BL/6J小鼠作為遺傳對(duì)照組，分別給予蒸餾水或六味地黃丸灌胃15周。治療后測(cè)定血胰島素含量，檢測(cè)胰島中胰島素表達(dá)水平，結(jié)果給藥組小鼠血清胰島素含量和胰島內(nèi)胰島素表達(dá)水平明顯降低，且低劑量組的降低程度比高劑量組更明顯。該研究表明六味地黃丸對(duì)自發(fā)性2型糖尿病模型小鼠高血糖、肥胖、胰島素抵抗具有一定的治療作用，且低劑量組降低血清和胰島內(nèi)胰島素水平的效果優(yōu)于高劑量組。

袁峰等[19]觀察將71例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為對(duì)照組35例和治療組36例，兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組加用六味地黃丸治療。結(jié)果顯示，總有效率治療組88.89%、對(duì)照組62.86%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后血糖、血壓、24 h UAER和Scr水平改善情況治療組明顯好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果表明六味地黃丸對(duì)糖尿病腎病患者有協(xié)調(diào)治療作用。

3.6菟箭合劑

Piao等[20]將中藥菟箭合劑和對(duì)照藥纈沙坦干預(yù)治療糖尿病腎病模型大鼠12周，通過(guò)測(cè)定大鼠腎組織PKC活性，檢測(cè)24 h尿蛋白排出量，腎臟常規(guī)染色光鏡觀察病理變化。結(jié)果顯示菟箭合劑對(duì)單腎切除STZ糖尿病大鼠具有腎保護(hù)作用，推測(cè)通過(guò)抑制腎組織PKC激活途徑來(lái)達(dá)到的。

尹德海等[21]將大鼠腎小球系膜細(xì)胞分為正常對(duì)照組、高糖條件培養(yǎng)組和高糖條件培養(yǎng)+ 4個(gè)不同濃度菟箭合劑含藥血清組，在上述不同條件培養(yǎng)液培養(yǎng)72 h后檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)磷酸化hkt和磷酸化含量。結(jié)果菟箭合劑含藥血清干預(yù)的MC磷酸化Akt水平顯著低于高糖組（P<0.01），各種濃度菟箭合劑含藥血清組PTEN水平均高于高糖組，該研究表明中藥菟箭合劑具有提高高糖培養(yǎng)的MC細(xì)胞內(nèi)PTEN水平，抑制Akt激活的作用，這可能是菟箭合劑保護(hù)腎臟的機(jī)制之一。

4動(dòng)物模型

4.1鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）

鏈脲佐菌素所致的1型糖尿病模型是使用最為廣泛的糖尿病腎病模型，然而其非特異性的組織毒性往往會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定的影響。單次給予小鼠150～200 mg/kg STZ，可快速破壞胰腺B細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的糖尿病，然而隨之而來(lái)的非特異性腎毒性和糖尿病腎病造成的毒性混雜在一起，使結(jié)果的闡釋變得復(fù)雜。為了減輕STZ引起的組織非特異性毒性，有學(xué)者建議采取低劑量STZ造模，即每日給小鼠腹腔注射40～50 mg/kg STZ，持續(xù)5 d[22]。采用低劑量造模方法可獲得與高劑量方法相似的高血糖癥，但是其蛋白尿的嚴(yán)重程度大大減輕，由此可反映出低劑量造模方法的腎臟損害低于高劑量方法。該模型操作簡(jiǎn)單，成模率較高，應(yīng)用廣泛，其不足之處在于模型組動(dòng)物死亡率較高，腎臟病理改變并不能產(chǎn)生類(lèi)似于人類(lèi)DN中晚期的腎臟病理改變，同時(shí)，STZ的非特異性組織毒性也會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定的影響。

4.2四氧嘧啶（Alloxan）

四氧嘧啶是一種特異的胰島β細(xì)胞毒劑，可選擇性地?fù)p傷多種動(dòng)物的胰島β細(xì)胞，引起實(shí)驗(yàn)性糖尿病，經(jīng)常被用于制備1型糖尿病動(dòng)物模型。一次性腹腔注射1%～5%的Alloxan水溶液100～200 mg/kg即可造模成功。本方法優(yōu)點(diǎn)在于操作方法簡(jiǎn)便且價(jià)廉，成模速度快且成功率高。缺點(diǎn)在于大劑量的Alloxan可致動(dòng)物酮癥酸中毒而引起死亡，且可致肝、腎組織中毒性損害[23]。

4.3高脂高糖乳劑

有研究者用高脂高糖乳劑（主要是飽和脂肪酸的動(dòng)物脂肪，其中脂肪占41%、高糖20%、蛋白質(zhì)占19%，碳水化合物占20%，）飼養(yǎng)大鼠，配合腹腔注射STZ造模，所得模型發(fā)病過(guò)程及生化代謝特點(diǎn)與2型糖尿病更類(lèi)似[24]。

除上述幾種之外，還有自發(fā)性DKD動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型等[25]也應(yīng)用于DKD的病理生理機(jī)制研究以及藥效學(xué)評(píng)價(jià)中。這類(lèi)動(dòng)物價(jià)格昂貴，來(lái)源有限，飼養(yǎng)要求較高，操作復(fù)雜，所以使其應(yīng)用受到一定限制。

5展望

糖尿病性腎臟疾病是臨床重癥、難癥，針對(duì)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的糖尿病性腎臟疾病，中醫(yī)藥具有組方加減靈活、副作用小、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，尤其以在改善臨床癥狀方面為著，可以延緩和減輕本病的發(fā)展。目前的研究表明中醫(yī)藥治療糖尿病性腎臟疾病對(duì)于中早期的療效比較顯著，對(duì)臨床癥狀改善、病理進(jìn)展延緩較有優(yōu)勢(shì)。但是需要加強(qiáng)對(duì)其藥理的研究，以便更好地在臨床中推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]鄒冬梅，任建功.糖尿病腎臟疾病的炎性因子及相應(yīng)抗炎藥物治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（4）：728-732.

[2]李強(qiáng)，于萍.老年糖尿病微血管并發(fā)癥[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（11）：1027-1030.

[3]Perkovic V，Heerspink HL，Chalmers J，et al.Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes[J].Kid Int，2013，83（3）：517-523.

[4]萬(wàn)利.糖尿病腎臟疾病治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)血液凈化，2017，16（1）：54-56.

[5]王婷，丁英鈞，王燕炯，等.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)病機(jī)進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（15）：178-179.

[6]李俠，楊曙光，郝峰，等.糖尿病腎病現(xiàn)代中醫(yī)證候?qū)W的文獻(xiàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（12）：1102-1103.

[7]吳以嶺，魏聰，賈振華，等.從絡(luò)病學(xué)說(shuō)論治糖尿病腎病[A]//第十屆國(guó)際絡(luò)病學(xué)大會(huì)論文集[C].2014：138-140.

[8]Yokozawa T，Yamabe N，Kim HY，et al.Protective effects of morroniside isolated from Corni Fructus against renal damage in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Biol Pharm Bull，2008，31（7）：1422-1428.

[9]陳衛(wèi)東，常保超，張燕，等.大黃酸增加2型糖尿病大鼠腎組織SIRT1的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（5）：615-619.

[10]滑先東.基于JAK/STAT-SOCS通路的復(fù)方魚(yú)腥草對(duì)糖尿病腎損傷的干預(yù)作用及機(jī)制研究[D].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2015：1-84.

[11]Yokozawa T，Kim HY，Yamabe N.Amelioration of diabetic nephropathy by dried Rehmanniae Radix （Di Huang） extract[J].Am J Chin Med，2004，32（6）：829-839.

[12]肖劍，王瑞瓊.雷公藤多甙治療糖尿病腎病蛋白尿臨床研究[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，26（9）：16-17.

[13]Zou LH，Zhang JH，Liu PF.Clinical observation on Qidi Yiq，i Yangyin Huoxue Recipe in treating diabetic nephropathy at stage Ⅲ and Ⅳ[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2006，26（11）：1023-1026.

[14]吳開(kāi)明，常健菲，李顯筑，等.腎白寧對(duì)糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激的影響[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，38（1）：14-16.

[15]Zhang YW，Xie D，Xia B，et al.Suppression of transforming growth factor-beta1 gene expression by Danggui buxue tang，a traditional Chinese herbal preparation，in retarding the progress of renal damage in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Horm Metab Res，2006，38（2）：82-88.

[16]He Z，Piao CL，Huang J.Xiaokeshen′an capsule and early intervention of albumin and oxidative stress in diabetic nephropathy in 40 cases [J].China TCM Mod Dist Edu，2015， 13（4）：4-6.

[17]呂璐，鄭源強(qiáng)，張精彩，等.六味地黃丸對(duì)自發(fā)性2型糖尿病模型小鼠胰島素表達(dá)水平的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2016，32（3）：350-353.

[18]呂小輝，王喆，孫佳瑜，等.六味地黃丸對(duì)糖尿病模型大鼠血管組織中HO-1的影響[J].中國(guó)藥房，2016，27（31）：4379-4381.

[19]袁峰.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病療效分析[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2016，32（7）：702-703.

[20]Piao YL，Liang XC，Yang N，et al.Effect of Tujian decoction on protein kinase C activity in renal cortex in diabetic rat[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2004，24（8）：704-706.

[21]尹德海，梁曉春，張宏，等.菟箭合劑含藥血清對(duì)高糖條件培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞磷酸化Akt和PTEN的作用[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（9）：31-32.

[22]Lubec B，Hermon M，Hoeger H，et al. Aromatic hydroxylation in animal models of diabetes mellitus[J].FASEB J，1998，（12）：1581-1587.

[23]Yin SH， Cao L， Liu JL，et al.Intraperitoneal injection of alloxan diabetic mice for four model optimization of [J].Int J laborat Med，2017，38（4）：526-528.

[24]吾甫爾·依馬爾，王護(hù)國(guó)，阿迪來(lái)木·喀米勒.建立一種新型的胰島素抵抗性2型糖尿病大鼠模型[A]//2016全國(guó)慢性病診療論壇論文集[C].2016：40-41.

[25]官曉敏.db/db小鼠模型中NLRP3炎癥體及凋亡相關(guān)通路激活情況[D].溫州：溫州醫(yī)科大學(xué)，2015.

（收稿日期：2017-03-30 本文編輯：崔建中）