利福平聯(lián)合用藥結(jié)合保留假體清創(chuàng)術(shù)治療人工關(guān)節(jié)初期感染

唐淼，湯瑞新，周燁，趙鵬，年?duì)幒?/p>

(安徽醫(yī)科大學(xué)宿州醫(yī)院骨科，宿州市立醫(yī)院骨科，安徽 宿州 234000)

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利福平聯(lián)合用藥結(jié)合保留假體清創(chuàng)術(shù)治療人工關(guān)節(jié)初期感染

唐淼，湯瑞新，周燁，趙鵬，年?duì)幒?/p>

(安徽醫(yī)科大學(xué)宿州醫(yī)院骨科，宿州市立醫(yī)院骨科，安徽 宿州 234000)

目的 探討在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性感染中應(yīng)用保留假體清創(chuàng)術(shù)結(jié)合利福平聯(lián)合用藥的有效性及安全性。方法 回顧性分析我院自2010年2月至2016年2月收治的12例人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性感染患者。其中男4例，女8例；年齡65～75歲，平均70歲；全髖置換術(shù)后感染4例，全膝置換術(shù)后感染8例。感染出現(xiàn)時(shí)間為置換術(shù)后的7 d～1個(gè)月。對(duì)3例竇道形成和3例出現(xiàn)急性感染表現(xiàn)的患者行保留假體清創(chuàng)術(shù)，術(shù)后依據(jù)藥敏結(jié)果使用抗生素1周，然后采用利福平300 mg聯(lián)合環(huán)丙沙星500 mg口服，每天2次，持續(xù)6個(gè)月。余6例依據(jù)藥敏結(jié)果行利福平聯(lián)合用藥治療，若效果欠佳則行保留假體清創(chuàng)術(shù)后再采用利福平聯(lián)合用藥治療。所有患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間6～27個(gè)月，平均24個(gè)月。隨訪觀察內(nèi)容包括：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白、肝功能、影像學(xué)資料、關(guān)節(jié)活動(dòng)度及關(guān)節(jié)功能。治愈標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)臨床感染征象，血沉小于20 mm/h，C反應(yīng)蛋白小于5 mg/L或顯著降低且趨于正常，關(guān)節(jié)疼痛減輕或消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度良好。結(jié)果 1例患者治療過(guò)程出現(xiàn)假體松動(dòng)行關(guān)節(jié)翻修術(shù)后治愈。其余11例患者均完成6個(gè)月療程的治療，9例獲得成功，2例失敗，總治愈率81.8%。結(jié)論 保留假體清創(chuàng)術(shù)結(jié)合利福平聯(lián)合用藥在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性染治療中具有一定的臨床療效和安全性，為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性感染的治療提供一定的參考價(jià)值。

利福平；環(huán)丙沙星；感染；清創(chuàng)術(shù)

現(xiàn)代人工關(guān)節(jié)技術(shù)的快速發(fā)展和骨科手術(shù)技術(shù)的日益成熟，人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)作為治療終末期髖、膝關(guān)節(jié)疾病最有效的方法，越來(lái)越受到廣大骨科臨床工作者的推崇。在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)快速蓬勃發(fā)展的同時(shí)，假體周圍感染的問(wèn)題越來(lái)越受到骨科同仁們的關(guān)注。患者在假體周圍感染的治療過(guò)程中往往需要承擔(dān)著巨大的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有的患者甚至需要付出生命的代價(jià)。假體周圍感染的治療具有長(zhǎng)期性和反復(fù)性的特點(diǎn)，尋找積極有效的治療措施一直是關(guān)節(jié)外科醫(yī)生關(guān)注和研究的課題。由于利福平對(duì)假體周圍感染中的常見致病菌具有較好的臨床治療效果，近年來(lái)采用利福平治療假體周圍感染越來(lái)越受到關(guān)節(jié)外科醫(yī)師的關(guān)注。我們通過(guò)采用保留假體清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合利福平聯(lián)合用藥的治療方式治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性感染取得了一定的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本組12例均為我院自2010年2月至2016年2月收治的人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期低毒性感染患者。初期感染出現(xiàn)時(shí)間為置換術(shù)后的7 d～1個(gè)月。男4例，女8例；年齡65～75歲，平均年齡70歲；全膝表面置換術(shù)后感染8例，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染4例。我院檢驗(yàn)科細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示：12例患者中金黃色葡萄球菌感染2例，表皮葡萄球菌感染8例，混合感染1例，1例培養(yǎng)未見明顯細(xì)菌生長(zhǎng)。詳細(xì)資料見表1。

表1 手術(shù)方式及感染時(shí)間

1.2 治療方法 對(duì)出現(xiàn)急性感染表現(xiàn)(見圖1)的3例患者和已形成竇道的(見圖2)3例患者積極行保留假體清創(chuàng)術(shù)，術(shù)后給予抗生素靜脈滴注2周(萬(wàn)古霉素15 mg/kg q12 h)，然后采用利福平300 mg結(jié)合環(huán)丙沙星500 mg口服，每天2次，連續(xù)口服6個(gè)月。剩余患者根據(jù)我院藥敏試驗(yàn)結(jié)果先行利福平聯(lián)合用藥治療，如果治療效果不佳則采用保留假體清創(chuàng)術(shù)后再行利福平聯(lián)合用藥治療。

1.3 手術(shù)方法 髖關(guān)節(jié)保留假體清創(chuàng)流程：手術(shù)沿原切口入路進(jìn)入皮下組織層，提取皮下層滲液或滲血送檢培養(yǎng)，碘伏鹽水反復(fù)浸泡皮下組織3次，每次5 min；進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后常規(guī)留取關(guān)節(jié)液和假體周圍組織送檢細(xì)菌培養(yǎng)，將股骨頭脫位后用碘伏鹽水浸泡20 min，徹底清除感染及壞死組織(見圖3)，切除關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織；清理后碘伏鹽水浸泡關(guān)節(jié)腔3次，每次10 min；更換手術(shù)衣及手套，檢查確認(rèn)假體無(wú)松動(dòng)后重新安裝股骨頭并復(fù)位；安裝前后用高頻脈沖沖洗槍沖洗關(guān)節(jié)腔(見圖4)，沖洗量大于等于5 000 mL；留置引流管，逐層關(guān)閉切口。

膝關(guān)節(jié)保留假體清創(chuàng)流程：手術(shù)沿原切口入路進(jìn)入皮下組織層，提取皮下層滲液或滲血送檢培養(yǎng)，碘伏鹽水浸泡皮下組織層3次，每次5 min；進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后常規(guī)留取關(guān)節(jié)液和假體周圍組織送檢細(xì)菌培養(yǎng)，去除脛骨平臺(tái)的聚乙烯墊片，徹底清除感染及壞死組織，切除關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織及后關(guān)節(jié)囊周圍滑膜組織，清理完成后碘伏鹽水浸泡關(guān)節(jié)腔3次每次10 min；上述步驟完成后更換手術(shù)衣及手套，安裝新的聚乙烯墊片，安裝前后使用高頻脈沖沖洗槍沖洗關(guān)節(jié)腔(見圖5)，沖洗量大于等于5 000 mL；留置引流管，逐層關(guān)閉切口。

圖1 髖部初期低毒性感染 圖2 竇道形成的膝關(guān)節(jié)低毒性感染

圖3 清除的壞死組織

圖4 高頻脈沖沖洗槍沖洗髖關(guān)節(jié) 圖5 高頻脈沖沖洗槍沖洗膝關(guān)節(jié)

1.4 評(píng)定方法 12例患者均完成隨訪，隨訪時(shí)間為6～27個(gè)月，平均為24個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白、肝功能及影像學(xué)資料，關(guān)節(jié)活動(dòng)度及關(guān)節(jié)功能。治愈標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)臨床感染征象，血沉小于20 mm/h，C反應(yīng)蛋白小于5 mg/L或顯著下降且趨于正常值，關(guān)節(jié)疼痛減輕或消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度良好。

2 結(jié) 果

治療過(guò)程中發(fā)生髖關(guān)節(jié)假體松動(dòng)1例，后經(jīng)關(guān)節(jié)翻修術(shù)后治愈；余11例患者均完成6個(gè)月療程的治療。部分患者在治療初始階段出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，但堅(jiān)持用藥6個(gè)月。保留假體清創(chuàng)后應(yīng)用利福平結(jié)合用藥治療的6例患者持續(xù)用藥6個(gè)月后治愈。先行利福平聯(lián)合用藥治療的6例患者中3例口服藥物6個(gè)月后治愈。1例出現(xiàn)假體松動(dòng)行關(guān)節(jié)翻修術(shù)后治愈；2例感染患者口服藥物控制欠佳，行保留假體清創(chuàng)術(shù)后利福平聯(lián)合用藥治療，堅(jiān)持用藥6個(gè)月后1例治愈，1例失敗。9例獲得成功，2例失敗，總治愈率為81.8%。

3 討 論

3.1 利福平聯(lián)合用藥治療假體周圍感染的機(jī)制 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在假體周圍感染的病原菌中金黃色葡萄球菌感染占到了35%～50%，表皮葡萄球菌感染占到了25%～35%，厭氧菌和革蘭陰性菌感染占10%～15%[1]。假體周圍感染的發(fā)病機(jī)制主要是由于病原菌對(duì)人工關(guān)節(jié)假體表面的定植和不可逆的生物膜的形成。生物膜是細(xì)菌的一種獨(dú)特生存方式，生物膜的特殊環(huán)境不僅有利于病原菌的生長(zhǎng)并且可以抵御大劑量的抗生素[2]。隨著生物膜存在時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致病原菌對(duì)各種抗生素的耐藥性也隨之不斷增加[3]。生物膜具有雙重耐藥機(jī)制：a)生物膜的細(xì)胞外多糖基質(zhì)延緩了抗生素對(duì)生物膜深層滲透的作用；b)生物膜內(nèi)的氧氣及葡萄糖含量極其有限，致使深層細(xì)菌處于代謝停滯的狀態(tài)。這兩種耐藥機(jī)制相互作用最終導(dǎo)致生物膜對(duì)抗生素不敏感[4-5]。有學(xué)者研究證實(shí)[6]，利福平及喹諾酮類抗生素具有殺滅生物膜內(nèi)細(xì)菌的作用。利福平強(qiáng)大的殺菌抑菌作用主要是通過(guò)與細(xì)菌中DNA的RNA多聚酶的β亞基牢固結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄阻礙細(xì)菌RNA的合成所實(shí)現(xiàn)。雖然利福平口服吸收率較高，但單獨(dú)使用時(shí)容易引起耐藥性，所以應(yīng)用時(shí)一般與其他抗生素聯(lián)合使用較佳。喹諾酮類抗生素對(duì)生物膜內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌具有較強(qiáng)的殺滅作用。利福平與喹諾酮類抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可顯著提高假體周圍感染治療的成功率，降低細(xì)菌發(fā)生藥物耐藥性的可能[7]。喹諾酮類抗生素和利福平的主要代謝途徑不同，兩者合用可發(fā)揮協(xié)同抗菌作用，而且不會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)[8]。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星隸屬于第三代喹諾酮類藥物，具有更加強(qiáng)大的抗菌效果和抗菌譜，較低的藥物濃度便可表現(xiàn)出抗菌活性。然而，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日趨凸顯。近期，美國(guó)FDA網(wǎng)站對(duì)于氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的警告及說(shuō)明書的更新，提示這類藥物與致殘性永久性副作用有關(guān)，并且這些副作用可同時(shí)發(fā)生在同一患者身上。這警示我們?yōu)榱嘶颊叩慕】导爸委煹挠行?，臨床工作者需在后續(xù)的臨床工作中對(duì)藥物的選擇慎重考慮。

3.2 保留假體清創(chuàng)術(shù)結(jié)合利福平聯(lián)合用藥治療初期低毒性感染的有效性 Zimmerli等[9]于1998年通過(guò)研究首次證明，保留假體的清創(chuàng)術(shù)配合利福平及喹諾酮類抗生素應(yīng)用于假體周圍感染的治療能夠明顯提高治療的成功率。Barbe-ran等[10]報(bào)道，采用保留假體清創(chuàng)配合長(zhǎng)期口服喹諾酮類和利福平治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)感染，治愈率高達(dá)78.6%。吳杰等[11]研究指出：保留假體清創(chuàng)術(shù)適用于假體穩(wěn)定且急性感染。美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)在2013年發(fā)布的假體周圍感染治療指南[12]中建議：對(duì)于感染小于3周的急性血源性感染，假體植入時(shí)間小于1個(gè)月、影像學(xué)上假體無(wú)明顯松動(dòng)表現(xiàn)、周圍軟組織條件良好、無(wú)竇道形成的假體周圍感染，應(yīng)用保留假體的清創(chuàng)術(shù)結(jié)合包括利福平在內(nèi)的藥物抗感染治療方法是一種療效確切的治療措施[13]，其余情況則應(yīng)盡早取出假體，以提高感染的治愈率和關(guān)節(jié)功能的保全。Aboltins等[14]通過(guò)對(duì)未發(fā)生假體周圍感染患者和保留假體清創(chuàng)術(shù)結(jié)合應(yīng)用利福平患者關(guān)節(jié)功能的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者在生活質(zhì)量SF-12量表評(píng)分和髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，保留假體清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合利福平結(jié)合用藥的治療方法仍然具有爭(zhēng)議，爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于藥物的使用及治療的劑量尚未達(dá)成共識(shí)。有部分學(xué)者提出，對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的抗菌治療以3個(gè)月最佳，而對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的抗菌治療以6個(gè)月為宜[9，14]。Bernard等[15]的研究結(jié)果表明，進(jìn)行為期6周的假體周圍感染術(shù)后抗感染治療已足矣，延長(zhǎng)其療程在一定程度上并不一定能提高療效。通過(guò)研究證實(shí)，此方法對(duì)于已經(jīng)形成竇道的患者也適用。本研究基于安全性考慮，藥物治療仍選擇6個(gè)月。

綜上所述，保留假體清創(chuàng)術(shù)結(jié)合利福平聯(lián)合用藥對(duì)于此類感染具有一定的臨床療效和安全性，在診斷明確、適應(yīng)證適宜的情況下可有效提高抗感染治療的成功率，可作為人工關(guān)節(jié)術(shù)后初期低毒性感染的首選治療方法。

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Clinical Experience of Prothesis Retention Debridement and Rifampicin in Early Low Toxicity Infection after Arthroplasty

Tang Miao，Tang Ruixin，Zhou Ye，et al

(Department of Orthopaedics，The Suzhou Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Suzhou 234000，China)

Objective To explore the effectiveness and safety of prothesis retention debridement and rifampicin in early low toxicity infection after arthroplasty.Methods We made a retrospective analysis on 12 patients with an initial low toxicity infection after arthroplasty in our hospital from February 2010 to February 2016.Among them，there were 4 male patients and 8 female patients.They aged from 65 to 75 with an average of 70.There were four patients with an infection after a total hip replacement and eight patients with an infection after a total knee replacement.The infection appears from the seventh day to one month after the replacement.Three patients with fistula and three patients with an acute infection underwent prothesis retention debridement，and they were treated with antibiotics for a week according to the results of drug sensitivity results.Then they took 300 mg of rifampicin and 500 mg of ciprofloxacin twice a day for six months.The other six patients were treated with rifampicin andotherantibioticsaccording to the results of drug sensitivity results.If the results were not good，they would have a prothesis retention debridement again and then have a rifampicin combination therapy.All patients were followedup，and follow-up visit period ranged from 6 to 27 months with an average of 24 months.Follow-up observation included：blood cell counts，blood sedimentation，C-reactive protein，liver function and imaging data，joint motion degree and joint function.The cure standard included the foll：There was no clinical infection；blood sedimentation was less than 20 mm/h，C-reactive protein was less than 5 mg/L or it significantly reduced and returned to normal；joint pain decreased or disappeared；range of joint motion was good.Results One patient had prosthesis failure in the therapeutic process.After accepting the joint revision，the patient was cured.The other 11 patients finished 6 months treatment.9 of them were cured successfully，but 2 of them failed.The overall cure rate was 81.8%.The infection was controlled.Conclusion Prothesis retention debridement and rifampicin in the treatment of early low toxicity infection after arthroplasty have a certain clinical efficacy and safety，which provides a certain reference value for the treatment of early low toxicity infection after arthroplasty.

rifampicin；ciprofloxacin；infection；debridgment

1008-5572(2017)07-0593-04

R687.4+2

B

2017-03-24

唐淼(1981- )，男，主治醫(yī)師，安徽醫(yī)科大學(xué)宿州醫(yī)院，宿州市立醫(yī)院骨科，234000。

唐淼，湯瑞新，周燁，等.利福平聯(lián)合用藥結(jié)合保留假體清創(chuàng)術(shù)治療人工關(guān)節(jié)初期感染[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(7)：593-596.