尤瑞克林治療血管性認(rèn)知障礙的臨床療效觀察

祁秀峰

尤瑞克林治療血管性認(rèn)知障礙的臨床療效觀察

祁秀峰

目的 觀察血管性認(rèn)知障礙患者應(yīng)用尤瑞克林的療效及安全性,并初步探討其可能的作用機(jī)制。方法 選取2016年1-8月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的血管性認(rèn)知障礙患者48例,隨機(jī)分為2組。觀察組24例,給予靜脈滴注注射用尤瑞克林治療;對(duì)照組24例,給予靜脈滴注奧拉西坦注射液治療。治療周期為21 d。對(duì)比治療前后兩組患者頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)(雙側(cè)大腦前動(dòng)脈ACA、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈MCA)和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)(雙側(cè)大腦后動(dòng)脈PCA、雙側(cè)椎動(dòng)脈VA、基底動(dòng)脈BA)的平均血流速度、Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(ACE-R)評(píng)分、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE),觀察臨床療效。結(jié)果 兩組患者入院時(shí)一般基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀較治療前均有好轉(zhuǎn);頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)、椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)平均血流速度較治療前均改善,且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組ACE-R、MMSE量表評(píng)分均有升高,且觀察組較對(duì)照組升高明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后兩組患者VEGF均升高、NSE均降低,觀察組較對(duì)照組變化明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 尤瑞克林可明顯改善血管性認(rèn)知障礙患者腦部血流狀態(tài)及認(rèn)知功能,在臨床治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。其機(jī)制可能與提高患者VEGF水平,促進(jìn)腦微循環(huán)生成,并且降低NSE水平,抑制缺血性腦損傷有關(guān)。

尤瑞克林；血管性認(rèn)知障礙；腦血流狀態(tài)；認(rèn)知功能；缺血性腦損傷

0 引言

血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment,VCI)是由腦血管疾病引起輕度認(rèn)知功能受損延展為癡呆的一類(lèi)綜合征,其判定需具備腦卒中或亞臨床腦循環(huán)受損證據(jù)及腦血流障礙導(dǎo)致的至少某一認(rèn)知領(lǐng)域認(rèn)知功能受損[1]。既往流行病學(xué)研究顯示,VCI是一種高度流行、前期可預(yù)防、治療后期癥狀可逆的臨床綜合征[2],因此,積極開(kāi)展VCI預(yù)防及治療的有關(guān)研究對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有重大意義。尤瑞克林是從人體尿液中提煉出的一種蛋白水解酶,其可將血漿中激肽原分解轉(zhuǎn)化為激肽(Kinin)和血管舒張素(Kallidin)。既往研究顯示,其在腦血管疾病治療中具有良好的擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)元、減輕神經(jīng)功能損傷作用[3-4]。VCI繼發(fā)于腦血管性疾病,而尤瑞克林在臨床上多用于缺血性腦血管病的治療,且療效顯著[5]。本研究采用注射用尤瑞克林與奧拉西坦注射液分組治療VCI患者,通過(guò)對(duì)比分析治療結(jié)果,觀察尤瑞克林治療VCI的有效性及安全性,并初步探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年1-8月收治的血管性認(rèn)知障礙患者48例,其中男27例,女21例;年齡49～70歲,平均(59.5±3.7)歲;向其宣教VCI治療的重要性后,依據(jù)患者及家屬意愿,隨機(jī)將其分為2組,觀察組與對(duì)照組各24例,依據(jù)CISS分型標(biāo)準(zhǔn),患者病因基線資料見(jiàn)表1。

表1 兩組患者病因基線資料比較(例)

選取標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷VCI;②缺血性腦血管病發(fā)病時(shí)間明確,且發(fā)病時(shí)經(jīng)頭MRI+MRA或頭顱CT確診;③認(rèn)知障礙發(fā)生于缺血性腦血管病之后,且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月;④Haschinski缺血量表≥7分;⑤既往無(wú)腫瘤、出血性疾病及多器官功能衰竭等重大疾病,目前無(wú)精神疾患及意識(shí)障礙;⑥既往無(wú)相關(guān)治療藥物過(guò)敏史;⑦自愿配合治療,具有良好依從性，知情并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 記錄患者年齡、性別、身高、體重、血壓(入院后連續(xù)3 d上午8∶00與下午4∶00坐位血壓均值)、BMI等一般資料。檢測(cè)患者空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、肌酐(Cr);血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。選用雙通道數(shù)字經(jīng)顱彩色多普勒超聲儀DopplerBox(德國(guó)DWL公司)測(cè)定患者平均血流速度。探頭頻率2 MHz,經(jīng)枕窗探測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)(雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈)和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)(雙側(cè)椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈),觀察其平均流速(Vm)。采用Hachinski缺血量表(Hachinski Ischemic Scale，HIS)對(duì)患者腦部缺血情況進(jìn)行評(píng)價(jià),量表滿分為18分,主要用于VCI和輕度認(rèn)知障礙的鑒別診斷,以分?jǐn)?shù)≥7分為VCI定義分界線;且評(píng)分越高,血管性認(rèn)知障礙診斷可能性越大。采用Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(ACE-R)評(píng)定患者認(rèn)知功能，測(cè)試項(xiàng)目包括方向和注意力、記憶、語(yǔ)言流暢性、語(yǔ)言及視覺(jué)空間功能5個(gè)神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域,總分為100分,以89分為認(rèn)知功能損害的臨界值,分值越低表示認(rèn)知功能越差[7-8]。采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)定患者智力情況，包括定向力、即時(shí)記憶、注意力和計(jì)算力、延遲回憶、物體命名、語(yǔ)言復(fù)述、言語(yǔ)理解、閱讀理解、言語(yǔ)表達(dá)及視空間能力10個(gè)方面,總分30分。以24分為智力損傷的臨界值,得分越低智力情況越差[9]。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、調(diào)節(jié)血糖等治療,觀察組靜滴注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065)0.15 PNA單位/次,1次/d;對(duì)照組靜滴奧拉西坦注射液(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)家準(zhǔn)字H20100041)4 g/次,1次/d。治療周期21 d。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究分組需考慮患者經(jīng)濟(jì)條件、患者個(gè)人意愿等多方面因素,屬非隨機(jī)分組;但兩組患者治療前一般資料、HIS評(píng)分及基礎(chǔ)生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表2、表3。

2.2 兩組患者平均血流速度變化比較 兩組的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)平均血流速度治療后均有升高,且觀察組上升程度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.3 兩組患者ACE-R評(píng)分及MMSE評(píng)分變化比較 治療后兩組患者ACE-R評(píng)分及MMSE評(píng)分較治療前均有升高,且觀察組較對(duì)照組改善明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.4 兩組患者VEGF和NSE變化比較 兩組患者治療前后VEGF值均升高,NSE值均降低,且兩組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

2.5 不良反應(yīng) 原數(shù)據(jù)納入53例患者，治療期間出現(xiàn)1例藥物過(guò)敏事件,1例退出終點(diǎn)事件及3例中斷治療事件,上述數(shù)據(jù)均不納入分析中,48例患者均完成觀察隨訪治療。

表2 兩組患者一般資料比較

表3 兩組患者生化指標(biāo)比較

表4 兩組患者腦部血流平均速度比較(cm/s)

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05

表5 兩組患者ACE-R評(píng)分及MMSE評(píng)分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05

表6 兩組患者VEGF和NSE變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

腦血管疾病導(dǎo)致的腦組織供血障礙是VCI形成的重要前提條件,尤其是腦部小血管疾病導(dǎo)致的腦功能衰退[10]。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的推進(jìn),腦血管病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),因此，由腦血管病引起的VCI患者也隨之不斷增加,流行病學(xué)調(diào)查顯示，其發(fā)病率目前已僅次于阿爾茨海默病，在癡呆病因中排名第二[11]。無(wú)論是對(duì)單個(gè)患者家庭,還是對(duì)整個(gè)社會(huì),VCI都已造成沉重的負(fù)擔(dān)。既往研究表明，對(duì)VCI的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有重要的臨床意義[12],但針對(duì)該病的治療目前尚無(wú)特效藥物,臨床上主要應(yīng)用抗抑郁藥、膽堿酶抑制劑等改善癥狀治療。本文采用對(duì)照分析研究尤瑞克林治療VCI的療效,并初步探討其可能的作用機(jī)制。

尤瑞克林包含的蛋白水解酶中的主要成分是人尿激肽原酶,它是一種由238個(gè)氨基酸組成的糖蛋白,可將激肽原裂解轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。仇晨峰等[13]研究表明，尤瑞克林可選擇性擴(kuò)張腦部缺血部位動(dòng)脈,提高梗死灶內(nèi)供血量,促進(jìn)新生微血管的形成,增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力及氧解離能力,改善組織對(duì)葡萄糖及氧的利用率,從而降低循環(huán)障礙引起的腦組織損傷,且效果顯著。目前，尤瑞克林在臨床上主要用于缺血性腦卒中的治療,而其在VCI治療上應(yīng)用的研究較少。

奧拉西坦是新型的吡咯烷酮類(lèi)促智藥,是一種乙酰膽堿系統(tǒng)激動(dòng)劑,可通過(guò)激活腺苷激酶等物質(zhì)提高組織對(duì)氧及葡萄糖的利用,從而改善大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能,提高患者的認(rèn)知能力[14-15],目前多作為VCI預(yù)防治療的首選用藥應(yīng)用于臨床一線。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者腦部血流平均速度均有明顯改善,且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。藥理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，奧拉西坦藥物本身沒(méi)有直接的血管活性,其主要是通過(guò)提高組織對(duì)氧及葡萄糖的利用能力,降低缺血性腦卒中的神經(jīng)元損傷[16]。但本研究顯示，應(yīng)用奧拉西坦后，患者腦部平均血流速度明顯增加,考慮可能由于機(jī)體通過(guò)多種機(jī)制自身調(diào)節(jié)導(dǎo)致。尤瑞克林本身可影響血管舒張素生成,并有良好的促進(jìn)新生血管生成的功能[17],在擴(kuò)張血管、改善循環(huán)、降低腦血管病腦損傷方面的效果明顯優(yōu)于奧拉西坦,可能是尤瑞克林治療VCI效果優(yōu)于奧拉西坦的原因之一。

VCI的認(rèn)知功能損害與其他癡呆類(lèi)型不同,其神經(jīng)心理學(xué)特征與診斷分型及腦損傷部位有關(guān),因此，全面的神經(jīng)心理學(xué)量表檢測(cè)是識(shí)別、診斷及評(píng)估VCI的重要手段。本研究采用MMSE及ACE-R評(píng)分評(píng)估患者癡呆情況及變化程度,MMSE評(píng)分是臨床上比較常用的量表之一,對(duì)中度及重度癡呆患者認(rèn)知功能障礙評(píng)估的敏感度和特異度高[18]。ACE-R評(píng)分是由英國(guó)劍橋大學(xué)制定的認(rèn)知功能評(píng)估工具,對(duì)癡呆早期診斷非常敏感[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者M(jìn)MSE、ACE-R評(píng)分均升高,且觀察組高于對(duì)照組。Meguro等[20]研究表明，奧拉西坦治療VCI具有良好的療效及安全性。本研究表明，尤瑞克林治療VCI的療效與奧拉西坦相似,甚至改善評(píng)分程度優(yōu)于奧拉西坦。目前，臨床上尤瑞克林治療急性期缺血性腦卒中療效確切,且具有治療時(shí)間窗較長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[17]。但關(guān)于其治療VCI的應(yīng)用較少,其產(chǎn)生效果的具體機(jī)制尚不明確。本研究表明，治療后兩組患者VEGF水平均升高,而NSE水平均降低。VEGF是一種高度特異性的促血管生長(zhǎng)因子,具有促進(jìn)血管再生、誘導(dǎo)受損血管內(nèi)皮修復(fù)、保護(hù)神經(jīng)的功能[21],其在生理性血管新生和腫瘤血管新生過(guò)程中可有效延長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞壽命,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)抗凋亡蛋白。正常生理?xiàng)l件下,神經(jīng)細(xì)胞受損后胞漿釋放NSE因子,NSE作為腦實(shí)質(zhì)損傷獨(dú)立特異因子已受到廣泛關(guān)注[22]。本研究顯示，治療后，觀察組VEGF水平明顯升高,且上升程度明顯高于對(duì)照組,而NSE水平明顯降低,且降低程度高于對(duì)照組，提示尤瑞克林可能通過(guò)升高VEGF水平,促進(jìn)新生血管再生,從而降低腦血管疾病對(duì)腦實(shí)質(zhì)的損傷,引起NSE水平下降,緩解VCI癥狀。本研究觀察組中，因CLSS病因分型不同的各亞組患者間相比較,LAA組各量表評(píng)分及血管血流速度均較其他組改善明顯,但由于本研究樣本量較少,且研究時(shí)間較短,各亞組患者改善情況無(wú)可比性,因此,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并深入研究其相關(guān)機(jī)制證明上述結(jié)果。

綜上所述,VCI是一組可預(yù)防和延緩，甚至逆轉(zhuǎn)的臨床綜合征,臨床治療中及時(shí)診斷、選用適當(dāng)治療藥物可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀。目前，臨床治療VCI尚無(wú)特效藥,本研究表明尤瑞克林治療VCI患者療效顯著,可明顯改善腦部血流循環(huán)情況和患者認(rèn)知功能狀態(tài),從而提高患者生存質(zhì)量,減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)重大不良反應(yīng),安全性較好,具有推廣價(jià)值。

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Efficacy of urinary kallidinogenase in the treatment of vascular cognitive impairment

QI Xiu-feng

(Fourth Department of Neurology,First Hospital of Handan City,Handan 056002,China)

Objective To observe the efficacy and safety of urinary kallidinogenase in patients with vascular cognitive impairment and to explore the possible mechanism.Methods A total of 48 cases of vascular cognitive impairment admitted to Neurology Department of our hospital from January to August 2016 were randomly divided into 2 groups.Observatien group (n=24) was given intravenous infusion of urinary kallidinogenase treatment,and control group (n=24) was given intravenous infusion of oxiracetam treatment.The treatment cycle was 21 days.Before and after treatment,the internal carotid arteries (ACA,MCA) and vertebrobasilar system[bilateral posterior cerebral artery (PCA),VA and basilar artery (BA)],the Addenbrooke Modified Cognitive Assessment Scale (ACE-R),the Mini Mental State Examination (MMSE) score,vascular endothelial growth factor (VEGF) and neuron specificity (NSE) were compared,and the therapeutic effect was evaluated.Results There was no significant difference between the two groups in the data recorded on admission (P>0.05).After treatment,the clinical symptoms related to cognitive dysfunction in both groups were improved;the average blood flow velocity of the internal carotid artery system and vertebrobasilar system in the two groups was increased,and observation group was better than control group (P<0.05);the scores of ACE-R and MMSE in both groups were higher,and the scores in observation group were higher than those of control group(P<0.05).After treatment,the level of VEGF in both group was increased,and NSE was decreased,and there were significant differences between the 2 groups (P<0.05).Conclusion Urinary kallidinogenase can obviously improve the cerebral blood flow and cognitive function in patients with vascular cognitive impairment,and has high application value in clinical treatment,by the mechanism of increasing the levels of VEGF,promoting cerebral microcirculation,decreasing the level of NSE,and inhibiting the injury of ischemic brain.

Urinary kallidinogenase;Vascular cognitive impairment;Cerebral blood flow status;Cognitive function;Ischemic brain injury

2017-01-17

邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科,河北 邯鄲 056002

10.14053/j.cnki.ppcr.201707018