多烯磷脂酰膽堿對(duì)異氟烷所致肝損害患者肝功能的影響

趙雪，高峰，辛建麗

（1.北京市房山區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京102488；2.北京市房山區(qū)閻村鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京102412）

多烯磷脂酰膽堿對(duì)異氟烷所致肝損害患者肝功能的影響

趙雪1，高峰1，辛建麗2

（1.北京市房山區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京102488；2.北京市房山區(qū)閻村鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京102412）

目的探討多烯磷脂酰膽堿對(duì)異氟烷所致輕微肝損害的保護(hù)作用。方法選取北京市房山區(qū)某院2012年1月至2016年6月異氟烷所致輕微肝功能損害患者156例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各78例。觀察組給予多烯磷脂膽堿465mg＋250mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次／日；對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽注射液1.8 g＋0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈滴注，1次／日。療程均為5 d。結(jié)果觀察組總有效率為94.87%較對(duì)照組的92.30%高（P＞0.05）；兩組肝功能指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者血清前白蛋白(PA)均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組升高明顯（P＜0.05）；兩組患者治療期間均對(duì)治療藥物耐受良好，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽治療異氟烷所致輕微肝損害，能明顯改善肝功能指標(biāo)，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且多烯磷脂酰膽堿的效果優(yōu)于還原型谷胱甘肽。

多烯磷脂酰膽堿；還原型谷胱甘肽；異氟烷；藥物性肝損害；保護(hù)作用

肝臟是藥物代謝的主要臟器，許多藥物有潛在的肝毒性，故肝臟是藥物損傷的主要靶器官[1]。一些患者在接受外科手術(shù)時(shí)，吸入性麻醉藥物（如氟烷、異氟烷）會(huì)產(chǎn)生肝損害，重者可致死但發(fā)生率低（如氟烷性肝炎），輕者無(wú)癥狀或癥狀輕微，而僅肝酶升高者較常見(jiàn)[2]。對(duì)那些短期內(nèi)肝酶升高較多者，有必要采取保護(hù)肝功能的措施，但目前并未引起臨床的足夠重視。關(guān)于吸入麻醉藥異氟烷所致肝損害及臨床干預(yù)的研究較少，更缺乏相關(guān)的醫(yī)療方案及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，故探討保護(hù)和糾正吸入麻醉藥致肝損害的治療藥物或治療方案有現(xiàn)實(shí)意義。盡管目前常用保肝藥不少，以口服制劑為主，又分為保肝降酶和保肝退黃，但可供選擇適合圍術(shù)期注射給藥的并不多見(jiàn)。還原型谷胱甘肽具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝臟合成功能、促進(jìn)及改善肝臟微循環(huán)等作用[3]。多烯磷脂酰膽堿可減緩肝細(xì)胞線粒體酶失活，使膜蛋白酶活性提高，防止肝細(xì)胞變性，促進(jìn)肝組織再生[4]。為了更有效地指導(dǎo)臨床用藥，本研究中對(duì)多烯磷脂酰膽堿及還原型谷胱甘肽用于異氟烷吸入麻醉后輕微肝損害的保護(hù)作用開展了研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：肝功能分級(jí)Ⅰ級(jí)[5]，肝酶升高超過(guò)上限但不超過(guò)2倍，無(wú)或僅有輕微消化道癥狀，無(wú)發(fā)熱；肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性；無(wú)貧血、黃疸、血糖升高；無(wú)菌血癥；無(wú)明顯心肺腦腎等重要臟器嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：圍術(shù)期使用過(guò)可能引起肝損害的藥物；原發(fā)肝膽疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聽力障礙；酗酒；長(zhǎng)期服用抗抑郁和鎮(zhèn)靜類藥物；流行病學(xué)與病毒感染相符合的情況（吸毒、輸血和流行病地區(qū)旅行）；有服用對(duì)肝臟有損害的藥物史；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏。

病例選擇與分組：選取北京市房山區(qū)某院2012年1月至2016年6月在異氟烷吸入麻醉下接受外科手術(shù)并查出術(shù)后第2天出現(xiàn)輕微肝功能損害的患者156例，年齡35～65歲。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各78例。兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝78）

1.2 方法

術(shù)后第3天，觀察組給予多烯磷脂膽堿注射液（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格為每支5m L∶232.5mg）465 mg＋250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次／日。對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽注射液（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格為每支0.6 g）1.8 g＋0.9%氯化鈉注射液250 m L靜脈滴注，1次／日。兩組均不加用其他護(hù)肝藥物、降酶藥物或免疫調(diào)節(jié)劑，均給予常規(guī)術(shù)后對(duì)癥支持治療，療程均為5 d。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

監(jiān)測(cè)并記錄治療前后肝酶各項(xiàng)指標(biāo)，包括谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）變化情況；監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后血清前白蛋白（PA）水平變化情況；評(píng)價(jià)兩組療效，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

顯效：治療后臨床癥狀和體征均消失，其肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：治療后臨床癥狀和體征均明顯好轉(zhuǎn)，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與其治療前相比降低＞50%，且低于正常上限的兩倍以下；減輕：治療后臨床癥狀和體征均明顯好轉(zhuǎn)，其肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與其治療前相比下降25%～50%；無(wú)效：治療后臨床癥狀和體征均無(wú)明顯改善，其肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與其治療前相比無(wú)明顯變化。前兩者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療后均獲得較好療效，治療5 d后肝功能指標(biāo)未達(dá)標(biāo)者在觀察結(jié)束后繼續(xù)治療，并加用改善肝臟循環(huán)的藥物，全部均獲得達(dá)標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表2至表4。兩組患者治療期間均對(duì)治療藥物耐受良好，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肝膽外科患者多數(shù)會(huì)有不同程度的肝功能損害，而手術(shù)創(chuàng)傷刺激、麻醉藥物（如吸入麻醉藥）及其他因素的影響，會(huì)導(dǎo)致患者的肝功能損害進(jìn)一步加重[7]。因此妥善治療肝膽外科患者的肝功能異常十分重要，目前臨床對(duì)于肝功能損害的治療以保肝藥物為主。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝78]

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（s，n＝78）

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（s，n＝78）

注：與本組治療前相比，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比， P＜0.05。表4同。

表4 兩組患者血清前白蛋白水平變化比較（s，mg／L，n＝78）

表4 兩組患者血清前白蛋白水平變化比較（s，mg／L，n＝78）

治療后262.46±23.50＃234.76±31.55＃組別觀察組對(duì)照組治療前199.83±36.44 193.70±34.58

與氟烷相比，雖然異氟烷的肝毒性發(fā)生率顯著下降，但因?yàn)槠湎嗨频淖饔脵C(jī)制而不能完全消除[8]。由于其肝毒性復(fù)雜的臨床表現(xiàn)以及研究者所使用的研究方法、動(dòng)物模型的不同，形成了多種學(xué)說(shuō)來(lái)解釋肝毒性的機(jī)制，主要有代謝激活學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)和鈣平衡失衡學(xué)說(shuō)等[9]。目前普遍認(rèn)為，異氟烷致胞質(zhì)鈣升高與代謝激活可形成惡性循環(huán)，且對(duì)肝血流有干預(yù)作用，會(huì)導(dǎo)致肝氧供／氧耗的失衡進(jìn)而改變肝臟代謝異氟烷的模式[10]。因此，異氟烷的代謝激活是肝毒性發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，治療也應(yīng)從此處著手。

還原型谷胱甘肽是含有巰基（SH）的三肽類化合物，在人體內(nèi)具有活化氧化－還原系統(tǒng)、激活SH酶、解毒作用等重要生理活性，是一種細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，能活躍肝臟代謝，保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟解毒功能，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，防止膽汁淤積，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，是臨床常用的保肝藥物[11]。還原型谷胱甘肽的主要作用基于其提供的巰基，增強(qiáng)肝臟的物質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)化能力，維持肝功能；可為肝臟提供額外的抗氧化和清除自由基的物質(zhì)，增強(qiáng)肝細(xì)胞抵抗炎反應(yīng)的能力[12]。

多烯磷脂酰膽堿是一種高度濃縮磷脂，具有良好的親脂性，進(jìn)入肝細(xì)胞后通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡，有效減輕肝細(xì)胞脂肪變、炎癥、壞死及纖維化程度，促進(jìn)肝組織再生[13]。多烯磷脂酰膽堿是經(jīng)過(guò)了多烯結(jié)構(gòu)修飾的卵磷脂：一方面，多烯結(jié)構(gòu)通過(guò)不飽和碳碳雙鍵提供給肝細(xì)胞抗氧化和清除自由基能力，這和還原型谷胱甘肽類似；另一方面，多烯修飾的卵磷脂不僅直接作為原料減輕了肝臟合成卵磷脂的代謝負(fù)擔(dān)，也直接參與了肝細(xì)胞膜系統(tǒng)的構(gòu)建，既有利于防止肝細(xì)胞膜系統(tǒng)的崩潰，也有利于肝細(xì)胞的再生[14]?？梢?jiàn)，多烯磷脂酰膽堿的藥理作用比還原型谷胱甘肽更加全面。

肝臟是血清PA合成的唯一場(chǎng)所，PA半衰期短，其在肝臟受損、肝內(nèi)合成降低后，可迅速在外周血中檢測(cè)出來(lái)，故可作為肝臟合成功能變化的敏感指標(biāo)，可較靈敏、準(zhǔn)確地反映肝功能的損害程度和肝臟儲(chǔ)備功能[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率較對(duì)照組高，但組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）；兩組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組下降更明顯（P＜ 0.05）；兩組患者血清PA均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組升高更明顯（P＜0.05）；兩組患者治療期間均對(duì)治療藥物耐受良好，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，停藥后隨訪1月內(nèi)亦未見(jiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿治療異氟烷所致輕微肝損害，療效可靠，能明顯改善肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。另外，目前多烯磷脂酰膽堿注射劑的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家較少，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不充分，使用也并不廣泛，這和其優(yōu)異的藥理作用并不匹配。關(guān)于吸入性麻醉藥所致肝腎損害，無(wú)論是定義、診斷及其防治都還有很大的探索空間。

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Effects of Polyene Phosphatidylcholine on Liver Function in Patients w ith Liver Injury Induced by Isoflurane

Zhao Xue1,Gao Feng1,Xin Jianli2

(1.Centers for Disease Control and Prevention of Fangshan District,Beijing,China 102488; 2.Community Health Centre of Fangshan District Tuberculosis Dispensary,Beijing,China 102412)

Ob jective To investigate the protective effect of Polyene Phosphatidylcholine on liver function in patients with light liver injury induced by Isoflurane.M ethods Totally 156 patients with light liver injury induced by Isoflurane in a hospital in Fangshan District in Beijing from January 2012 to June 2016 were chosen and random ly divided into the treatment group and the control group, 78 cases in each group.The treatment group was given 465 mg Polyene Phosphatidylcholine＋250 m L 5%Glucose Injection intravenous injection,1 times／d,5 days.The control group

injections of Reduced Glutathione Injection 1.8 g＋0.9%Normal Saline 250 mL intravenous infusion,1 times／d,5 days.Results The total effective rate of the observation group was 94.87%,which was significantly higher than 92.30%of the control group(P＜0.05).The liver function indexs in the two groups were significantly decreased than before treatment(P＜0.05),and the treatment group decreased significantly than those in the control group(P＜0.05);The PA in both groups was significantly increased than before treatment(P＜0.05),and the treatment group increased significantly than that in the control group(P＜0.05).The patients in the two groups were well tolerated in treatment,no obvious adverse reactions occurred.Conclusion Polyene Phosphatidylcholine and Reduced Glutathione in treatment of light liver injury induced by Isoflurane has reliable effect,can significantly improve liver function indexs without significant adverse reactions,and the effect of Polyene Phosphatidylcholine was better than Reduced Glutathione.

Polyene Phosphatidylcholine;Reduced Glutathione;Isoflurane;drug－induced liver injury;protective effect

R969.4；R975＋.5

A

1006－4931(2017)11－0050－03

2017－01－01；

2017－02－06)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.016

趙雪（1973－），女，大學(xué)本科，主管檢驗(yàn)師，主要從事臨床檢驗(yàn)工作，（電話）010－61355907（電子信箱）912747529＠qq.com。