新輔助放化療聯(lián)合盆腔臟器切除術(shù)治療45例復(fù)發(fā)性直腸癌

何樺波，武 偉

局部復(fù)發(fā)直腸癌(locally recurrent rectal cancer,LRRC)常表現(xiàn)為局部浸潤和侵犯鄰近臟器結(jié)構(gòu),絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)并未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且術(shù)后證實(shí)60%無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1-2]。若能將腫瘤及浸潤臟器聯(lián)合切除,患者將再次獲得生存希望。但就診病例均屬晚期,進(jìn)一步提高根治切除率非常艱難。我們從1999年1月—2009年12月對(duì)45例復(fù)發(fā)性直腸癌實(shí)施新輔助化療聯(lián)合盆腔臟器切除術(shù)，取得了較滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組復(fù)發(fā)直腸癌患者45例，男26例，女19例；年齡28～74歲，平均52.1歲。首次手術(shù)與再次手術(shù)的間隔時(shí)間6～78個(gè)月,平均31.5個(gè)月。兩年內(nèi)復(fù)發(fā)者為28例(62.2%)。首次手術(shù)方式:Dixn 21例，Miles 15例,改良Bacon 2例,Hartmann 4例,局部切除2例,后盆腔切除1例。Dukes分期:A期7例,B期26例,C期12例。腫瘤病理類型:隆起型7例,潰瘍型22例,浸潤型16例;管狀腺癌21例，乳頭狀腺癌7例，印戒細(xì)胞癌2例，黏液腺癌11例，乳頭狀管狀腺癌及黏液腺癌混合型者2例，盆底間質(zhì)肉瘤2例。術(shù)前進(jìn)行B超及CT等檢查，均提示復(fù)發(fā)直腸癌侵犯盆腔鄰近臟器，但未發(fā)現(xiàn)腸系膜下動(dòng)脈根部、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦無肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。13例進(jìn)行了膀胱鏡檢查，均提示膀胱三角水腫，活檢有侵犯者5例。病理檢查提示有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9例，占20%。

1.2 新輔助治療 術(shù)前放療：采用常規(guī)分割放療。俯臥位，采用等中心三野照射技術(shù)（盆腔后野加雙側(cè)野，雙側(cè)野加45°楔形濾板），上界位于S1～S2下緣。放療總劑量（total dose,TD）46 Gy，每周5次，每次2 Gy。

同步化療：共2個(gè)療程，于放療第1～3 d和第22～24 d進(jìn)行。奧沙利鉑130 mg/m2，第1 d靜脈點(diǎn)滴；甲酰四氫葉酸鈣（CF）200 mg/m2，第1～3 d靜脈點(diǎn)滴；氟尿嘧啶（5-Fu）500 mg/m2，第 1～3 d靜脈點(diǎn)滴。

1.3 手術(shù)治療 新輔助治療結(jié)束后4～6周行手術(shù)治療。術(shù)前均復(fù)查盆腔CT、腹部B超及血液學(xué)檢查。腫瘤切除范圍的判斷參照文獻(xiàn)[3]的方法，引入腫瘤切除的R級(jí)概念，即R0表示腫瘤周圍及切緣鏡下未見癌殘留，R1表示鏡下證實(shí)切緣有殘留癌細(xì)胞，R2表示局部有肉眼可見的腫瘤殘留或未作腫瘤切除。本組45例均整塊切除腫瘤、受累盆腔器官及區(qū)域淋巴結(jié)，其中行后盆腔臟器切除(posterior pelvic exenteration,PPE)者5例，切除范圍包括直腸腫瘤及子宮、陰道、附件；行全盆腔臟器切除(total pelvic exenteration,TPE)者12例，切除范圍除直腸腫瘤外，包括膀胱、輸尿管下段，女性子宮、陰道、附件和男性前列腺、精囊腺。行盆腔鄰近臟器切除者24例，直腸腫瘤外臟器切除范圍較PPE或TPE小，僅切除部分膀胱或部分輸尿管，或單純切除附件、前列腺、精囊腺等，不需做尿路轉(zhuǎn)流。經(jīng)腹骶骨聯(lián)合直腸切除術(shù)(abdominosacral resection,ASR)4例，由于復(fù)發(fā)灶與骶骨及盆側(cè)壁粘連,將腫瘤從骶骨表面切除極可能是經(jīng)瘤切除。為保證切除無殘瘤,2例行經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除(abdominoperineal resection,APR)加骶骨切除,2例行TPE聯(lián)合骶骨切除。術(shù)前CT和MRI檢查明確腫瘤侵及S2平面以下,術(shù)中應(yīng)盡可能保留S1神經(jīng)根,S2/S3神經(jīng)根至少保留一側(cè)，以保證其排尿功能。

6例采用雙輸尿管直接腹壁造口術(shù),在輸尿管內(nèi)置硅膠導(dǎo)尿管2個(gè)月以上。4例行“結(jié)腸濕造口”，其中PPE者1例，因切除腫瘤浸潤的部分輸尿管后，余下輸尿管太短，無法行輸尿管膀胱吻合，故行輸尿管乙狀結(jié)腸吻合；3例為TPE。具體方法:首先將輸尿管斷端向外翻轉(zhuǎn)縫合4～5針，做成乳頭狀，入腸腔長約0.5 cm，與結(jié)腸黏膜吻合，吻合部位距乙狀結(jié)腸造瘺出口約10～15 cm，近側(cè)輸尿管段潛行于腸壁結(jié)腸帶內(nèi)漿、肌層之間，長度3～5 cm。2例行回腸代膀胱造瘺，距回盲瓣10～15 cm切取10～15 cm回腸，游離回腸的遠(yuǎn)端于右下腹壁造口。近端不按傳統(tǒng)方法直接行回腸輸尿管吻合，而將代膀胱的回腸段做成“9”字型，再將做成“乳頭”的輸尿管斷端與回腸吻合。

手術(shù)切除后，盆底腹膜修復(fù)采用合成材料(巴德補(bǔ)片)無張力腹膜縫合關(guān)閉者29例,幕布式（充分游離盆腔兩側(cè)腹膜、合攏縫合、前后分別固定于前腹壁及骶骨，呈幕布式隔離盆、腹腔）縫合者6例，盆底開放者4例，大網(wǎng)膜包裹者5例，小腸順序置入、單純開放者1例。所有會(huì)陰切口均分層縫合關(guān)閉。

1.4 新輔助治療后組織學(xué)評(píng)定及病理分期 參照相關(guān)[4]評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，在光鏡下，將新輔助治療后手術(shù)切除標(biāo)本分為0～Ⅲ級(jí)。0級(jí)：無反應(yīng)；Ⅰ級(jí)：輕度反應(yīng)；Ⅱ級(jí)：中度反應(yīng)；Ⅲ級(jí)：重度反應(yīng)即病理完全緩解。病理分期根據(jù)UICC分期標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及術(shù)后情況 45例中37例獲得R0切除，占82.2%。術(shù)中可見照射區(qū)組織無明顯腫脹，瘤體周圍纖維組織增生，部分有炎性粘連，但不影響手術(shù)操作。1例出現(xiàn)腫瘤周圍炎性膿腫。9例發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率為20.0%。其中尿路感染4例，均為輸尿管乙狀結(jié)腸吻合尿路重建者；輸尿管吻合口瘺2例；肺部感染3例。均經(jīng)藥物治愈。圍手術(shù)期無死亡。

本組41例獲得長期隨訪。45例3年生存率為80.0%，5年生存率為44.4% 。其中37例獲得R0切除的患者，3年生存率為94.6%，5年生存率為52.7%。

2.2 腫瘤放化療后的反應(yīng) 原發(fā)腫瘤的退縮：新輔助治療前原發(fā)病灶平均（5.1±0.8）cm，治療后平均直徑（3.2±0.7）cm，縮小38.4%，其治療前后瘤體縮小具高度顯著性(P＜0.001)。68.9%(31/45)的病例T期下降。

術(shù)后病理腫瘤組織有不同程度縮小，伴有變性壞死，纖維組織增生，腫瘤血管閉塞，其中0級(jí)4例，Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)8例。

2.3 新輔助治療毒副作用 參照世界衛(wèi)生組織和放射腫瘤治療協(xié)會(huì)的新輔助治療毒副作用評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，45例胃腸道反應(yīng)Ⅲ級(jí)為3例，主要為腹瀉、惡心、嘔吐；造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)Ⅲ級(jí)2例，主要為白細(xì)胞一過性降低；其余均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均完成新輔助治療，無毒性死亡病例。術(shù)后并發(fā)癥與非NCR治療的患者相比較無明顯增加。

3 討論

LRRC的治療是外科醫(yī)師面臨的一個(gè)難題。近已表明，術(shù)后復(fù)發(fā)是影響直腸癌根治術(shù)后長期生存的主要原因,直腸癌根治性切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)7%～33%,未經(jīng)治療者平均生存時(shí)間僅為7個(gè)月；采用放化療等非手術(shù)療法雖能部分緩解復(fù)發(fā)的疼痛,但都不能達(dá)到根治的目的,5年生存率＜4%,中位生存期僅為8個(gè)月[5-6]。LRRC的生物學(xué)行為常表現(xiàn)為局部浸潤和侵犯鄰近臟器結(jié)構(gòu),表現(xiàn)為盆腔內(nèi)巨大腫瘤?；煂?duì)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有效,但對(duì)局部腫塊的控制并不明顯，單純化療可能達(dá)不到降期和提高手術(shù)切除率的效果，放療對(duì)局部腫瘤生長的控制作用相對(duì)較好,但又無法防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。如能將化療的控制轉(zhuǎn)移作用與放療控制局部腫瘤生長的作用結(jié)合起來,充分發(fā)揮他們各自的優(yōu)勢,既使腫瘤縮小降期,又防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而會(huì)提高治療效果。

直腸癌術(shù)前放化療的優(yōu)勢在于：手術(shù)前腫瘤血供未破壞，細(xì)胞氧合良好而使其對(duì)放射線敏感；術(shù)前聯(lián)合化療能協(xié)同增效，增加治療的敏感性，使腫瘤縮小、降期，殺滅原發(fā)腫瘤周圍的轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤種植，使局部復(fù)發(fā)的晚期病灶增加手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。在本研究中，我們采用術(shù)前常規(guī)分割放療，總劑量為46 Gy,同時(shí)聯(lián)合FOLFOX4方案同步化療，68.9%(31/45)的病例T期下降。本組放療后無反應(yīng)的患者，術(shù)后生存時(shí)間未超過11個(gè)月。經(jīng)過新輔助治療后,45例復(fù)發(fā)直腸癌中，82.2%獲得R0切除。一般認(rèn)為，術(shù)前放療總劑量超過44 Gy可產(chǎn)生最佳的降期效果。放化療結(jié)束后4～6周再行手術(shù)，不但有利于腫瘤縮小，也能使照射區(qū)組織恢復(fù)正常。如間隔時(shí)間過長，放療引起的纖維組織增生、粘連，明顯增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。有研究提示，放化療后長間歇并不增加腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)[8]。

直腸癌的盆腔臟器切除術(shù)系指整塊切除直腸癌及其浸潤臟器，包括膀胱、輸尿管下段、男性及女性內(nèi)生殖器官和盆腔內(nèi)所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，必要時(shí)尚需切除骶尾骨及盆底肌肉等結(jié)構(gòu)。根據(jù)臟器切除范圍的不同有不同的定義。原則上講,對(duì)可切除的復(fù)發(fā)病例，應(yīng)爭取行擴(kuò)大手術(shù)或聯(lián)合臟器切除等根治性手術(shù)。因此，直腸癌前切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)者,再次手術(shù)應(yīng)行APR或合并盆腔臟器切除;APR術(shù)后復(fù)發(fā)宜行PPE或TPE,這些挽救性手術(shù)往往可達(dá)到治愈目的[9-10]。本組45例復(fù)發(fā)直腸癌,有5例行PPE，12例行TPE，24例行盆腔鄰近臟器切除術(shù)，4例行ASR,其中37例獲得R0切除。取得3年生存率為80.0%，5年生存率為44.4%的治療效果。目前，對(duì)影響LRRC再手術(shù)預(yù)后因素的研究表明,原手術(shù)方式、Dukes分期與預(yù)后無關(guān),再手術(shù)的根治性仍舊是決定預(yù)后的關(guān)鍵[11]。本組結(jié)果顯示，R0切除組3年及5年生存率均高于全組水平。所以，無論何種切除方式，均應(yīng)力爭獲得R0切除。本組雖然行盆腔鄰近臟器切除術(shù)較多，但總體獲得了82.2%的R0切除率，8例未獲R0切除的患者，有3例作了較大范圍的TPE。表明臟器切除范圍的大小與R0切除率并無必然聯(lián)系，應(yīng)根據(jù)腫瘤浸潤情況而定，在保證腫瘤R0切除的前提下，實(shí)施個(gè)體化的手術(shù)切除。手術(shù)成功的關(guān)鍵在于嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證,術(shù)前應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)病灶的大小、浸潤范圍與鄰近臟器的關(guān)系作一綜合判斷。對(duì)于病灶局限在盆腔,但伴有以下情況者，應(yīng)視為手術(shù)禁忌:⑴下肢疼痛或坐骨神經(jīng)支配區(qū)疼痛提示骶神經(jīng)受累,術(shù)前CT和MRI檢查明確腫瘤侵及S2水平面以上。⑵腫瘤侵犯骨盆壁且固定或侵犯髂外血管引起下肢進(jìn)行性水腫。⑶雙側(cè)輸尿管梗阻引起腎盂積水。由于手術(shù)使盆腔局部解剖發(fā)生改變,粘連及癌性侵潤均嚴(yán)重,再手術(shù)難度大,同時(shí)盆腔臟器切除技術(shù)要求較高[12]。我們認(rèn)為，應(yīng)注意以下幾點(diǎn):⑴腫瘤切除前應(yīng)預(yù)先結(jié)扎髂內(nèi)動(dòng)脈,減少出血。⑵仔細(xì)解剖雙側(cè)輸尿管,常規(guī)行輸尿管插管,易于辨認(rèn)。⑶防止骶前出血,備好大紗布條及止血用的圖釘?shù)取?/p>

對(duì)局部LRRC行盆腔臟器切除術(shù)前進(jìn)行新輔助治療，可提高手術(shù)切除率，延長患者生存率,且放化療毒副反應(yīng)較低，患者易接受。

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