生大黃保留灌腸治療急性胰腺炎臨床觀察*

田光芳 張淵智 張紹敏

急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是一種因暴飲暴食、飲酒、膽石、高脂血癥、藥物等因素引起胰酶在胰腺內激活從而引起胰腺自身組織消化的疾病，伴或不伴有全身嚴重并發(fā)癥[1]，是消化內科、普外科、急診科、重癥醫(yī)學科等科室的常見病[2]。近年來，隨著高脂飲食及低體力勞動等生活方式的盛行，急性胰腺炎的發(fā)病率逐漸增加，20%～30%患者病情經(jīng)過兇險，總病死率波動于5%～10%，成為嚴重威脅人類生命安全及人身健康的重大疾病之一[3,4]。急性胰腺炎早期容易合并腸麻痹，腸道作為一個器官，在既往急性胰腺炎的治療中往往處于被忽視的地位，近年來，隨著“腸道喚醒”概念的提出[5]，保護腸道功能，防止腸道衰竭，促進腸道蠕動是阻止急性胰腺炎重癥化的重要舉措。灌腸療法通過促進排便，來減少毒素吸收，降低腹腔內壓力，從而減輕胰管內壓力，達到減輕胰腺滲出的目的，在臨床上應用效果顯著。本研究通過生大黃灌腸與開塞露保留灌腸進行對比，從而探討生大黃保留灌腸對于急性胰腺炎腸道功能及相關炎癥指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月—2021年3月深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院消化內科收治的69例急性高脂血癥性輕癥胰腺炎患者，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組。試驗組35例，其中男21例，女14例；年齡22～63歲，平均(42.66±10.32)歲；對照組34例，其中男22例，女12例；年齡26～64歲，平均年齡(41.50±9.28)歲。本次研究經(jīng)深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準后實施。2組患者在年齡、性別等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05) , 具有可比性。本研究經(jīng)深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意，自愿加入。

1.2 病例選擇標準診斷標準：根據(jù)2018年美國胃腸病學會(AGA)指南中急性胰腺炎的診斷標準[1]，符合下列3項診斷標準中的2項，即可診斷為MAP：①突發(fā)急性持續(xù)劇烈的上腹部疼痛，可向腰背部放射;②血清淀粉酶和(或) 脂肪酶活性升高至少超過3倍正常上限值;③B超、CT/MRI呈AP典型影像學改變(胰腺水腫或胰周滲出積液) ，且無器官衰竭，無局部或全身的并發(fā)癥。納入標準：所有患者均符合急性輕癥胰腺炎的診斷標準[3]，且屬于急性高脂血癥性胰腺炎；年齡在18～75周歲；臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的持續(xù)劇烈上腹部疼痛，可伴有腰背部放射痛或伴有惡心嘔吐、發(fā)熱等；體檢顯示腹部有壓痛和反跳痛，血生化檢查顯示血淀粉酶或脂肪酶≥正常值上限3倍；B超、CT或MRI檢查顯示胰腺腫大，胰內及胰周圍回聲異常，且無器官衰竭，無局部或全身的并發(fā)癥。排除標準：合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；妊娠或哺乳期女性；需要行手術治療者；合并胰腺惡性腫瘤者；正在參與其他臨床試驗的患者。

1.3 方法試驗組中途退出試驗者4例，對照組脫落5例，試驗組共35例，對照組34例。所有入組患者均采用常規(guī)西醫(yī)規(guī)范化治療，包括密切監(jiān)測生命體征、禁食水、胃腸減壓、補液、抑制胰酶活性、維持水電解質和酸堿平衡等治療。試驗組在常規(guī)西醫(yī)規(guī)范化治療基礎上加用生大黃30 g，煎至200 ml，冷卻至30～40 ℃后灌腸。對照組在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎上加用開塞露100 ml+生理鹽水100 ml灌腸，2組患者插管深度為30～35 cm，均保留1～2 h，每日2次，連用3 d。

1.4 觀察指標①記錄2組患者腹痛持續(xù)時間、首次排便的恢復正常時間;②測定治療前、治療后第3天、治療后第7天炎癥因子指標的變化, 包括白細胞、CRP水平;③觀察2組患者進展為中、重度胰腺炎的發(fā)生率；④觀察2組治療后臨床療效變化。

1.5 療效評價標準

1.5.1 腹痛腹脹程度評價用視覺模擬評分法(Visual analogue scale ,VAS)記錄，100 mm垂直標尺，0刻度規(guī)定為最小即無疼痛或無腹脹，100 mm刻度規(guī)定為最大和無法忍受的疼痛或腹脹，讓受試者在他認為能夠反映疼痛、腹脹水平之處做一標記，以標記處讀數(shù)作為記分。運用VAS量表法，于第0天、第3天、第7天分別對患者的疼痛及腹脹程度進行記分，記錄腹痛及腹脹改善時間。

1.5.2 臨床療效評價標準AP患者以腹痛腹脹為主要癥狀，查體見腹部壓痛、反跳痛和肌緊張等常見體征。根據(jù)患者癥狀、體征變化情況進行分級。臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，不影響患者進食和休息；有效：主要癥狀、體征明顯好轉，輕微影響患者進食和休息；無效：主要癥狀，體征無明顯改善，甚或加重。計算治療后的總有效率，即總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析, 如為計數(shù)資料，則采用卡方檢驗；如為計量資料，符合正態(tài)分布，則使用2組獨立樣本t檢驗，如非正態(tài)分布，則采取2組獨立樣本非參數(shù)檢驗；同一指標連續(xù)重復測定，使用重復測量的方差分析檢測；如為等級資料，則使用2組等級資料非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 胃腸道功能恢復時間2組樣本均屬于非正態(tài)分布，故使用2組獨立樣本非參數(shù)檢驗。在首次排便時間方面，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義；在腹痛持續(xù)時間方面，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。與對照組相比，在首次排便時間方面，2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但生大黃保留灌腸可使腹痛持續(xù)時間明顯改善。見表1。

表1 2組患者腹痛持續(xù)時間及首次排便時間比較

2.2 炎癥指標水平2組治療前、治療后3 d、治療后7 d CRP及WBC均經(jīng)多組重復測量的方差分析檢測，均P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，即與對照組相比，試驗組可顯著降低血清WBC、CRP水平。見表2。

表2 2組患者白細胞及CRP比較 (例，

2.3 重癥化發(fā)生率經(jīng)卡方檢驗，試驗組與對照組相比，在急性胰腺炎患者重癥化發(fā)生率方面差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者重癥化發(fā)生率比較 (例，%)

2.4 臨床療效經(jīng)2組獨立樣本非參數(shù)檢驗，試驗組總有效率97.1%，對照組82.4%，Z=-2.124，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組患者治療后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)的發(fā)病機制仍不完全明確，目前業(yè)內學者廣泛認可的包括胰腺自身消化學說、炎癥介質及細胞因子學說、共同通道學說、腸道細菌移位及胰腺炎微循環(huán)障礙學說等。近年來，高脂血癥性胰腺炎發(fā)病率逐年增高，與膽源性胰腺炎相比，高脂血癥性胰腺炎平均患病年齡更小，且以男性多見，更容易發(fā)生全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭[6]。國內外大量的研究表明，胃腸道功能在急性胰腺炎的治療中起重要作用[7，8]，胃腸道損傷(AGI)是急性胰腺炎觸發(fā)多器官功能障礙的源頭及扳機點[9]，如胃腸道功能障礙持續(xù)得不到改善可引發(fā)腹腔內高壓及腹腔間隔室綜合征，腸道細菌移位及腸源性內毒素血癥，進而引起全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙[10]，加速急性胰腺炎重癥化[11]。因此，在急性胰腺炎治療早期，盡早恢復腸道功能，有效防治胃腸道損傷、減少炎性因子釋放是防止急性胰腺炎重癥化，改善預后的重要舉措[12]。灌腸可刺激腸蠕動，促進排氣排便，減輕胃腸道內壓力，從而間接減輕胰管內壓，減輕胰液滲出，緩解腹痛癥狀[13]，此外，灌腸治療還可以稀釋和清除腸道內有害物質，減輕內毒素等物質吸收。

本組資料顯示，急性高脂血性胰腺炎發(fā)病率性別對比，男女比例為1.65∶1，這與急性胰腺炎協(xié)作組研究發(fā)現(xiàn)的1.56∶1相類似[14]，表明急性高脂血癥性胰腺炎男性患病率高于女性。年齡方面，本研究中發(fā)病者平均年齡(42.09±9.77)歲，與相關研究的43.2～46歲符合[15]，與急性膽源性胰腺炎患病年齡相比，高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病年齡更小，推測可能為中年男性活動量相對減少，基礎代謝率下降，肥胖患病率高，外加不合理飲食結構等綜合因素所致。因此，在急性脂肪源性胰腺炎的防治中，控制體質量，調整飲食結構，加大運動量，必要時服用降脂藥物，定期監(jiān)測血脂可有效降低急性高脂血癥性胰腺炎患病率及復發(fā)率。

研究表明，與開塞露保留灌腸組相比，生大黃保留灌腸在首次排便時間方面差異無統(tǒng)計學意義，推測可能與入組病例均為輕癥胰腺炎可能相關，然而在腹痛持續(xù)時間方面，生大黃保留灌腸可顯著縮短患者腹痛時間，并可有效降低WBC及CRP等炎癥指標水平，降低急性胰腺炎重癥化發(fā)生率，提高臨床療效。胰腺早期損傷的炎癥指標包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等[8]，以上炎癥因子釋放后激活人體巨噬細胞，從而引發(fā)體內早期炎癥反應[15]。然而上述驗證指標存在檢驗費用昂貴、檢測時間相對較長等缺點，此外受客觀條件限制，基層醫(yī)院大多數(shù)無法檢測上述指標。CRP及WBC等指標均在感染早期迅速升高，簡便易行，價格相對較低，2 h內即可出結果等優(yōu)點[16]，臨床應用廣泛，基層醫(yī)院均可以檢測。CRP是感染急性期極靈敏的指標，當感染入侵或機體受損后4～6 h迅速升高，且患者感染越重，CRP升高越明顯，因此CRP是衡量機體嚴重程度的一個重要指標[17]，WBC與CRP聯(lián)合檢測，較單獨檢測對感染早期診斷具有重要意義[18]。生大黃保留灌腸藥物可灌注至乙狀結腸，對于需禁食及胃腸減壓患者無明顯影響，且結腸黏膜血供豐富，藥物更容易吸收，可最大程度發(fā)揮作用，從而促進腸道蠕動，恢復腸道功能，減少炎癥因子釋放及內毒素吸收。

急性胰腺炎相當于中醫(yī)學“腹痛”“嘔吐”等疾病，此外還可將其歸屬于“胰癉”“脾心痛”“厥心痛”“結胸”范疇[12]。歷代醫(yī)家認為此病為素體肥胖，酒食不節(jié)，情志失調，結石、蟲積等內蘊，脾胃運化失司，樞機不暢，痰濕內蘊, 郁久化熱, 血瘀、濁毒之邪內生, 阻滯中焦, “不通則痛”[4]。因此，此病屬于里、熱、實證，治則方面，以“通”字立法[13]。生大黃又名“川軍”“生軍”，為瀉下藥物之首，可瀉下攻積、清熱瀉火，蕩滌腸道積滯[11]。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃含有蒽類衍生物、苷類化合物、鞣質類、有機酸類、揮發(fā)油類等[19]，在急性胰腺炎治療中具有以下藥理作用：①通過信號轉導通路抑制炎癥因子介導的級聯(lián)反應，降低腫瘤壞死因子、白介素和內毒素水平[20]，清除氧自由基，促進胰腺自身組織修復。② 抑制胰蛋白酶及胰激肽釋放酶活動，減少胰液分泌[21]，從而減輕局部炎癥反應。③通過“中藥-宿主-菌群”途徑實現(xiàn)調節(jié)腸道微生態(tài)，促進胃腸蠕動[22]，減輕腸道細菌移位發(fā)生[23，24]。④降血脂[25]，減輕因高脂血癥脂肪微滴堵塞胰管，從而改善急性脂肪源性胰腺炎預后。⑤抑制血小板聚集，減少血管內皮細胞損傷，改善胰腺微循環(huán)灌注[26,27]。

近年來，核因子κB(Nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號轉導在炎癥級聯(lián)反應中的作用成為研究熱點，抑制NF-κB信號的激活可緩解細胞損傷，抑制細胞凋亡。最近研究表明，IncRNA B3GALT5-AS1可抑制NF-κB信號的激活，從而減輕急性胰腺炎炎癥反應[28]。此外，動物試驗表明，抑制P38MAPK激活，可減少P38MAPK下游蛋白激酶MK2磷酸化，降低 NF-κB表達，抑制炎癥反應[29,30]。目前國內相關研究表明，大黃牡丹湯可能通過抑制TLR4/MYD88信號通路有關改善急性胰腺炎大鼠胰腺損傷[31]。結合目前相關研究推斷大黃可能通過某種信號傳導通路，抑制細胞凋亡，減輕胰腺炎癥反應，具體分子機制及相關信號轉導通路仍需進一步研究。

綜上，與開塞露灌腸等傳統(tǒng)西醫(yī)治療方法相比，早期聯(lián)合應用生大黃保留灌腸可降低血清炎癥因子水平，緩解患者腹痛癥狀，促進腸道功能恢復，降低急性胰腺炎重癥化率，改善急性胰腺炎患者預后，推斷可能與大黃通過某種信號轉導通路減輕機體炎癥反應，抑制細胞凋亡相關，具體分子機制仍需進一步研究。