miRNAs在甲基苯丙胺成癮中的作用研究進展

何永旺，李 娟，周一卿，趙祥月，楊根夢，張 檸，曾曉鋒,，李 楨

(1. 昆明醫(yī)科大學法醫(yī)學院，云南 昆明 650500；2. 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室，云南 昆明 650118)

miRNAs在甲基苯丙胺成癮中的作用研究進展

何永旺1，李 娟2，周一卿1，趙祥月1，楊根夢1，張 檸1，曾曉鋒1,2，李 楨1

(1. 昆明醫(yī)科大學法醫(yī)學院，云南 昆明 650500；2. 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室，云南 昆明 650118)

甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)成癮是機體長期接觸METH后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在分子、細胞、神經(jīng)環(huán)路功能和腦結(jié)構(gòu)等層次發(fā)生的代償性適應(yīng)，該過程有多種途徑和多種機制共同參與。miRNAs作為一種新型基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控分子和突觸的調(diào)節(jié)因子，大量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的調(diào)控作用。研究表明，miRNAs在METH成癮中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。該文對miRNAs在METH成癮機制中的表達特征及調(diào)控作用進行綜述，并將與METH成癮相關(guān)的miRNAs分子以及各miRNAs分子在不同組織器官中的差異性表達部位進行歸納整理，為進一步研究miRNAs分子在METH成癮中的作用及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點提供參考。

法醫(yī)毒理學；microRNAs；甲基苯丙胺；成癮機制；調(diào)控作用；差異性表達；研究進展

甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)是一種以精神依賴為主的新型合成毒品，是目前最為流行的新型合成毒品之一[1-2]。METH神經(jīng)毒性大、精神依賴性強、復(fù)吸率高，常因共用注射器和不潔性行為造成艾滋病病毒感染、傳播，造成濫用者身心嚴重損害，使濫用者逐漸形成暴力傾向，給社會治安帶來嚴重的負面影響。目前，對于microRNAs(miRNAs)與可卡因、酒精、尼古丁及阿片類成癮性物質(zhì)的研究報道較多，而對miRNAs在METH成癮中的調(diào)控作用相關(guān)研究則相對缺乏。本文對miRNAs在METH成癮機制中的表達特征及調(diào)控作用進行綜述，并將與METH成癮相關(guān)的miRNAs分子以及各miRNAs分子在不同組織器官中的差異性表達部位進行歸納整理，為進一步研究miRNAs分子在METH成癮中的作用及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點提供參考。

1 miRNAs簡介

miRNAs是一類長度約為22個堿基，高度保守的非編碼單鏈小分子RNA，是一種新型基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控分子，可與靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)(UTR區(qū))特異性結(jié)合，從而使mRNA降解或抑制mRNA的翻譯。miRNAs能與靶基因之間形成反饋回路，如miR-212-CREB、miR-212-MeCP2和miR-124-REST，這種反饋回路能有效提高相關(guān)分子通路的作用，從而實現(xiàn)在基因組水平、轉(zhuǎn)錄組水平以及蛋白組水平相互交叉的分子調(diào)控作用。miRNAs通常在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)生調(diào)節(jié)作用，從而影響基因活性，調(diào)節(jié)細胞分化、增殖、凋亡和腫瘤發(fā)生等多種生物學過程，幾乎存在于所有的真核細胞中。此外，miRNAs廣泛分布于人體的多種組織和細胞中，目前，在人類基因組中發(fā)現(xiàn)的miRNAs有1 500多條。miRNAs作為突觸的調(diào)節(jié)因子，對突觸的可塑性、功能及形態(tài)修飾具有重要的作用，而且與學習和記憶等高級認知功能有關(guān)。

2 METH成癮機制

METH成癮又稱METH依賴，是一種腦功能性障礙，其本質(zhì)是機體長期接觸METH后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在分子、細胞、神經(jīng)環(huán)路功能和腦結(jié)構(gòu)等層次發(fā)生的代償性適應(yīng)，涉及獎賞、動機、學習記憶和抉擇等眾多高級精神神經(jīng)活動[2]。也涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多腦區(qū)和核團，其中，中腦-皮質(zhì)-邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)是導(dǎo)致METH依賴的關(guān)鍵部位[3]。METH通過促進突觸囊泡釋放多巴胺(dopamine, DA)和抑制突觸間隙DA的重攝取而間接激活DA受體[4]，進而激活獎賞系統(tǒng)，產(chǎn)生獎賞效應(yīng)或強化作用，從而產(chǎn)生精神依賴性。中腦邊緣DA系統(tǒng)是獎賞系統(tǒng)的重要組成部分，當腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核-前額葉皮質(zhì)通路(VTA-NAc-PFC通路)被激活時，腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)多巴胺神經(jīng)元放電活動增強，同時抑制γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid, GABA)能神經(jīng)元活性，GABA釋放減少，伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)的DA釋放增加，從而產(chǎn)生獎賞效應(yīng)[5]。研究表明[6]，N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid ,NMDA)受體(離子型Glu受體)拮抗劑能抑制METH誘發(fā)的條件性位置偏愛(conditioned place preference, CPP)、自身給藥行為以及運動刺激效應(yīng)和“刻板”行為。此外，GABA系統(tǒng)和5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)系統(tǒng)也參與METH成癮的調(diào)控。有學者發(fā)現(xiàn)[7]，上調(diào)5-HT2受體的mRNA表達、使用5-HT3受體激動劑和使用GABA受體拮抗劑均能阻止METH誘導(dǎo)的CPP的發(fā)生。而且METH還可對5-羥色胺轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生直接作用，引起5-HT在細胞內(nèi)累積，使機體產(chǎn)生欣快感和興奮感。

此外，METH還可以改變獎賞腦區(qū)相關(guān)miRNAs的表達水平，負調(diào)控相關(guān)基因的表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，形成成癮記憶，并使成癮記憶和動機系統(tǒng)發(fā)生異常神經(jīng)聯(lián)系，產(chǎn)生異常的和強迫性的覓藥行為，進而出現(xiàn)METH成癮。

3 miRNAs在METH成癮中的作用

3.1 miRNAs介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控在METH成癮中的作用 METH能誘導(dǎo)miRNAs表達水平的變化，而成癮相關(guān)腦區(qū)miRNAs表達的改變直接參與了對METH成癮行為的調(diào)節(jié)，這種由miRNA介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控在METH成癮的形成中具有重要的意義。Saba等[8]研究發(fā)現(xiàn)，METH長期作用于小鼠會引起小鼠的前額葉皮質(zhì)層、伏隔核和海馬等多個腦區(qū)中miR-181a的表達升高，其中在海馬區(qū)的升高最為明顯；并且在海馬神經(jīng)元中，激活DA信號誘發(fā)miR-181a表達的同時，還能激活D1受體及GluA1的合成，提示miR-181a在METH成癮中具有重要作用。Lippi等[9]連續(xù)5 d給小鼠注射METH，發(fā)現(xiàn)小鼠的皮層下邊緣前腦、海馬等重要腦區(qū)中的miR-29a、miR-29b、miR-182、miR-183等miRNAs發(fā)生了差異性表達。劉海莉等[10]用♂ Wistar大鼠皮下注射METH建立精神分裂癥模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的大腦和睪丸內(nèi)miR-132和miR-212表達強烈增加。也有學者[20]發(fā)現(xiàn)當METH濃度大于100 μmol·L-1時，小鼠體內(nèi)T細胞內(nèi)抗HIV-1 microRNAs，如miR-125b、miR-150、miR-28-5p等的表達明顯上調(diào)。據(jù)報道[9]，miR-x6等11個差異表達的miRNAs及其靶分子與METH成癮及其神經(jīng)毒性有關(guān)；其中，miR-x18的差異表達與習慣化行為的建立及藥物成癮核心特征強迫性用藥行為的形成有關(guān)，并且在METH成癮機制中具有一定的作用。

3.2 miRNAs調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，激活獎賞系統(tǒng) miRNAs大量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，miR-133b是位于1號染色體上新發(fā)現(xiàn)的miRNA分子，在中腦多巴胺能神經(jīng)元上有豐富的表達，可以調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶和DAT的產(chǎn)生，而增加胞質(zhì)中單胺類遞質(zhì)的水平，最終擾亂了DA濃度梯度，促使神經(jīng)元釋放DA，導(dǎo)致DA在突觸間隙大量積累，進而激活獎賞系統(tǒng)，產(chǎn)生獎賞效應(yīng)，從而產(chǎn)生精神依賴性。此外，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)和METH可引起miR-9表達升高，進而引起多巴胺能神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放，最終產(chǎn)生METH依賴。

3.3 miRNAs 調(diào)節(jié)突觸功能，增加獎賞通路的敏感性 miRNAs還可以通過調(diào)節(jié)突觸功能參與METH的成癮過程。位于突觸結(jié)構(gòu)中的α-氨基輕甲基惡哇丙酸型谷氨酸(α-amino acid methyl propionate, AMPA)受體的動態(tài)表達被認為是突觸可塑性改變的標志之一。研究表明[12]，AMPA受體在METH成癮中發(fā)揮重要作用，miRNAs通過對AMPA受體的靶向調(diào)控而成為影響METH成癮的重要分子。miR-181a能夠在轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)AMPA受體中谷氨酸受體2亞型(glutamate receptor 2 subtype,GluA2)的表達、限制樹突棘的形成和降低海馬神經(jīng)元中興奮性突觸后電流，進而調(diào)控突觸功能。另有研究發(fā)現(xiàn)[10]，miR504通過調(diào)控多巴胺神經(jīng)元回路來調(diào)節(jié)突觸功能；而miR96則通過抑制5-羥色胺1B及5-羥色胺3E受體的轉(zhuǎn)錄，進而起到調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性的作用。miR132通過調(diào)節(jié)環(huán)單磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element binding protein,CREB)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)介導(dǎo)的信號通路，促進新生神經(jīng)元樹突成熟的過程。miR134則通過調(diào)節(jié)突觸傳遞，降低人單絲氨酸蛋白激酶1基因的表達，從而減少樹突棘的大小，但這并不影響樹突棘的數(shù)目。miR143則可以直接調(diào)控神經(jīng)干細胞的分化、發(fā)育和神經(jīng)元可塑性。miR29a和miR-29b通過靶向肌動蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合物亞單位3(actin related protein complex subunit 3, Arpc3) 調(diào)節(jié)樹突棘形態(tài)，重塑肌動蛋白細胞骨架，影響突觸形成，增加獎賞通路的敏感性，改變神經(jīng)元可塑性，最終導(dǎo)致METH依賴的形成。

3.4 檢測循環(huán)miRNAs的差異表達診斷METH成癮 循環(huán)miRNAs作為候選生物標志物，在疾病的早期診斷、藥物治療及預(yù)后判斷中具有重要的作用。目前，己有循環(huán)miRNAs在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、雙向情感障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病中的研究報道[13-14]。而且循環(huán)miRNAs作為在血漿等體液中穩(wěn)定存在的一種miRNAs，能夠隨著生理狀況、疾病的類型和病程的不同而發(fā)生變化，形象地反映出人體生理學和病理學的改變。血漿中的循環(huán)miRNAs具有特異性、穩(wěn)定性、標本易獲得和易檢測的特點，因此，可以將循環(huán)miRNAs的差異表達作為一種全新的無創(chuàng)生物標志物用于METH成癮的診斷和治療效果的判斷依據(jù)。

綜上所述，miRNAs及其靶基因在METH成癮中起著重要調(diào)控作用。在METH的作用下，miRNAs的表達發(fā)生上調(diào)或下調(diào)，其調(diào)控的靶基因表達相應(yīng)發(fā)生變化；同時靶基因的表達變化又反過來調(diào)控miRNAs，提高或降低調(diào)控回路的功能，進而改變下游基因表達，從而在神經(jīng)系統(tǒng)中形成穩(wěn)定、復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響METH成癮的形成。因此，miRNAs作為“中介分子”在METH成癮中起著重要的調(diào)控作用。

4 與METH成癮密切相關(guān)的miRNAs分子

METH可以通過增加伏隔核中的DA來增強其特性，伏隔核中的神經(jīng)元有2個亞型，根據(jù)基因的差異表達分為多巴胺D1受體和D2受體。Miyamoto等[15]在敲除D2受體的小鼠伏隔核中顯微注射腺病毒載體和METH，觀察小鼠行為的改變以及小鼠伏隔核中D2受體的miRNA序列在METH誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的變化，發(fā)現(xiàn)腺病毒載體使得小鼠伏隔核中D2受體的miRNA序列減少，但D1受體無變化。因此認為小鼠伏隔核中腺病毒包含D2受體的miRNA序列，而且D2受體介導(dǎo)的神經(jīng)通路對伏隔核中的DA起抑制作用。有學者[16]通過大鼠的METH自身給藥，并對大鼠前額皮質(zhì)層進行miRNA芯片檢測，最終確定了在大鼠前額皮層中METH誘導(dǎo)差異性表達的幾個microRNA，具體包括miR-186、miR-195、miR-329、miR-127、miR-222、miR-24和miR-139。Bosch等[17]對SD大鼠實行14 d的禁欲和METH給藥，每天在給METH后進行2 h的自我適應(yīng)，最后對SD大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)提取的RNA進行微陣列分析。最終確定了78個miRNA在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)具有差異性表達，主要有：miR-9、miR-16、miR-20a、miR-23a、miR-23b、miR-26a、miR-27a、miR-27b、miR-29a、miR-29b、miR-29c、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-106b、miR-124、miR-125a-5p、miR-125b-5p、miR-128、miR-129、miR-140、miR-143、miR-145、miR-181a、miR-181d、miR-194、miR-195、miR-206、miR-212、miR-221、miR-222、miR-351、miR-383、miR-let-7d、miR-let-7e、Foxa1、DAT和 Ret。還有學者[18]對124例METH濫用者的血漿中miRNA的差異性表達進行了研究，基于基因芯片篩選和實時RT-PCR定量方法對miRNAs的表達進行了測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有14種miRNAs的表達發(fā)生了下調(diào)，其中有6種miRNAs(miR-181a、miR-181b、miR-221、miR-15b、miR-let-7e、miR-let-7d)在血漿中的表達均較正常對照組明顯降低，而且miRNA表達的改變程度與過去幾個月的藥物使用頻率呈負相關(guān)[19]。證明了血漿中miR-181a、miR-181b、miR-221、miR-15b、miR-let-7e、miR-let-7d在METH依賴的病理中發(fā)揮潛在的作用，并且上述miRNA可以作為一個潛在的周圍的生物標志物用于METH依賴的診斷。此外，當METH給藥小于15 d時，miR-181a和miR-15b的表達明顯降低；當METH給藥大于15 d時，miR-221、miR-let-7e和miR-let-7d的表達明顯降低；miR-181b與METH給藥天數(shù)關(guān)系不大。Tatro等[20]使用一種基于聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)的陣列篩選技術(shù)對HIV陽性的METH濫用者的額葉皮層中的380個miRNAs的差異性表達進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-9的表達量較正常人明顯增加。研究結(jié)果表明，HIV-1在人類原始CD4+T細胞中的復(fù)制與METH存在劑量依賴性。當METH濃度為1～50 pmol·L-1時，METH對HIV-1復(fù)制的影響最??；當METH濃度大于100 pmol·L-1時，它以劑量依賴的方式抑制HIV-1病毒的復(fù)制。而且METH能夠上調(diào)CD4+T細胞中抗HIV-1 miRNAs(miR-125b、miR-150、miR-28-5p)的表達，從而抑制HIV-1的復(fù)制。但miR-296-5p在CD4+T細胞中的表達并不受METH的調(diào)控，而且無法在SupT1細胞中擴增miR-223。

Tab 1 The miRNAs molecules associated with methamphetamine addiction

Tab 2 Site of differential expression of miRNAs molecule

綜上所述，隨著對miRNAs以及METH成癮機制研究的不斷推進，miRNAs在METH成癮中的作用逐漸明了，與METH成癮密切相關(guān)的miRNAs分子也發(fā)現(xiàn)了很多?，F(xiàn)將目前已經(jīng)研究證實并報道的與METH成癮相關(guān)的miRNAs分子進行匯總，見Tab 1，同時將各miRNAs分子在不同組織器官中的差異性表達部位列舉如下，見Tab 2，以供同行參考。

5 miRNAs及METH成癮的展望

眾多研究表明，METH能誘導(dǎo)miRNAs表達調(diào)控水平的改變，而且這種改變參與了對成癮行為的調(diào)節(jié)。雖然，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多參與METH成癮調(diào)節(jié)的miRNAs分子，但miRNAs在METH成癮機制中的作用及功能還尚不清楚。綜合運用計算機分析、功能影像技術(shù)、神經(jīng)生物學、生物信息學和分子生物學等多學科的技術(shù)方法，來研究miRNAs在METH成癮中的作用及功能，闡明miRNAs的表達特征及調(diào)控功能，為研究成癮機制提供新的可供參考的生物信息，同時也為發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點，建立新的防治策略提供科學依據(jù)。

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The research progress on role of miRNAs in methamphetamine addiction

HE Yong-wang1, LI Juan2, ZHOU Yi-qing1, ZHAO Xiang-yue1, YANG Gen-meng1, ZHANG Ning1, ZENG Xiao-feng1,2, LI Zhen1
(1.SchoolofForensicMedicine,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China; 2.InstituteofMedicalBiology,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,YunnanKeyLaboratoryofMajorInfectiousDiseasesVaccineDevelopment,Kunming650118,China)

The methamphetamine (METH) addiction is a compensatory adaptation of the central nervous system after the long-term exposure to METH in the molecular, cellular, neuronal loop function and brain structure. As a new type of post transcriptional regulatory molecules and regulatory factors, miRNAs are a large number of regulatory factors in the central nervous system. Studies have shown that miRNAs play an important role in the regulation of METH addiction. This paper is to review and summarize the expression features and the regulatory role of miRNAs in METH addiction, as well as the different expression of miRNAs in different tissues and organs. The aim of this paper is to provide a reference for further study on the role of miRNAs molecules in METH addiction and the discovery of new drug targets.

forensic toxicology; microRNAs; methamphetamine;mechanism of addiction; regulatory role; differently expressed; research progress

2017-04-15,

2017-05-14

國家自然科學基金地區(qū)基金項目(No 81560303，81660310)；云南省科技廳—昆明醫(yī)科大學應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(No 2016 FB129)；云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室開放研究項目基金(No KF 2015-01)；昆明醫(yī)科大學毒品濫用·法醫(yī)病理學科技創(chuàng)新團隊(No CXTD201604)

何永旺(1992-)，男，碩士生，研究方向：毒品濫用，E-mail: 1157316269@qq.com； 曾曉鋒(1977-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：毒品濫用，通訊作者，E-mail:441382858@qq.com； 李 楨 (1959-)，女，碩士，教授，主任法醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：毒品濫用，通訊作者，E-mail:1197491673@qq.com

時間：2017-7-7 11:04 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.010.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.005

A

1001-1978(2017)08-1056-05

R-05；R322.81；R342.2；R749.61；R971.7；R971.93；R977.9