趨化因子參與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

羅 飄，楚世峰，朱天碧，陳乃宏

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

趨化因子參與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

羅 飄1,2，楚世峰1,2，朱天碧1,2，陳乃宏1,2

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

趨化因子在阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮多重作用。AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，其神經(jīng)病理學(xué)特征包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)、β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)斑塊、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元突觸丟失。趨化因子通過激活或調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與AD的病理機(jī)制，發(fā)揮了促炎和抗炎雙重作用。AD患者血清、腦脊液和腦組織中的趨化因子水平發(fā)生相應(yīng)的變化。該綜述總結(jié)了趨化因子及其受體在AD中的生物活性以及變化規(guī)律，為臨床治療AD提供新的策略。

阿爾茨海默??；神經(jīng)炎癥；趨化因子；神經(jīng)原纖維纏結(jié)；淀粉樣蛋白斑塊；受體

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system，CNS)衰退性疾病。主要臨床癥狀表現(xiàn)為記憶衰退和行為障礙，主要病理特征為β-淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)沉積形成的神經(jīng)元外老年斑(senile plaques，SP)、tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)、神經(jīng)元突觸丟失[1]和神經(jīng)炎癥以及其他病理學(xué)說。其中，神經(jīng)炎癥涉及的AD發(fā)病機(jī)制和免疫功能障礙甚是復(fù)雜。趨化因子激活或調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮促炎和抗炎雙重作用，并參與多種神經(jīng)性疾病的發(fā)展，如AD、帕金森病(PD)、中風(fēng)等。此綜述主要總結(jié)了某些趨化因子及其受體在AD的發(fā)生、發(fā)展中的作用，如MCP-1/CCR2、MIP-1α/CCR5、IL-8/CXCR1或CXCR2、IP-10/CXCR3、SDF-1/CXCR4和Fractalkine(FKN)/CX3CR1。將為治療AD提供新的策略和更具體的靶點(diǎn)。

1 趨化因子及其受體

趨化因子(chemokines)是一種低分子蛋白質(zhì)家族，分子量約為8～14 ku，具有廣譜趨化性和誘導(dǎo)作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)類似的趨化因子，依據(jù)肽鏈N端半胱氨酸(Cys)數(shù)量和排列方式的差異性，將其分為4個(gè)亞家族：CXC、CC、XC和CX3C[2]。趨化因子廣泛地表達(dá)于CNS，具有趨化免疫炎癥細(xì)胞游走的能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)趨化因子的生物學(xué)效應(yīng)不只局限于免疫系統(tǒng)，在CNS中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，還涉及了神經(jīng)炎癥過程，參與了多種神經(jīng)炎性疾患的病理過程。

趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，選擇性地表達(dá)于靶細(xì)胞表面。在CNS中分布情況：星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR10、CCR11、CXCR2和CXCR4，神經(jīng)元上有CXCR2、CXCR3和CXCR4，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CCR2、CCR5和CX3CR1。趨化因子與受體交互作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

2 趨化因子與AD

目前普遍認(rèn)為慢性神經(jīng)炎癥是Aβ引發(fā)的繼發(fā)性反應(yīng)，也是AD的重要病理特征之一。炎癥病變會(huì)促進(jìn)AD樣神經(jīng)衰退性病變的發(fā)展。在此過程中，Aβ沉淀物會(huì)刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，包括MCP-1、MIP-1α、IL-8、FKN、IP-10、IL-1、IL-6等。這些因子不但會(huì)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞進(jìn)入CNS，參與神經(jīng)免疫炎癥過程，也可選擇性地誘發(fā)白細(xì)胞釋放整合素、促炎因子和黏附分子，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，炎癥又影響趨化因子及其他細(xì)胞因子的表達(dá)，形成一種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。與正常機(jī)體中的相比，AD患者血清、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)和腦組織中不同趨化因子的水平發(fā)生了不同程度的變化。例如，AD患者血清中毒性趨化因子MCP-1和IL-8水平升高，而保護(hù)性趨化因子SDF-1的水平下降。AD病理過程中血清、CSF和腦組織的某些趨化因子的變化情況如Tab 1所示。

2.1 MCP-1/CCR2 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是一種分泌性炎性分子，受體為CCR2。MCP-1/CCR2[3]不僅誘導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞向炎癥部位遷移，還能調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等滲透血腦屏障，擴(kuò)大腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，不過它們進(jìn)入腦內(nèi)還可清除SP，因而AD患者中激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有兩面性[4]?；罨纳窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還可自分泌MCP-1等細(xì)胞因子，在AD慢性炎癥中起重要作用。AD患者血清和CSF中MCP-1水平都上調(diào)，輕度患者外周血中MCP-1與AD病情呈正相關(guān)，而CSF中MCP-1水平還能預(yù)測(cè)早期AD患者記憶能力。因此，MCP-1可成為早期AD患者診斷和預(yù)測(cè)的潛在性生物標(biāo)志物。

Tab 1 Variations and functions of chemokines and receptors in pathological mechanisms of AD

MCP-1可通過影響Aβ沉積以及神經(jīng)元突觸可塑性，干預(yù)記憶的形成過程。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，原代星形膠質(zhì)細(xì)胞受Aβ刺激后MCP-1表達(dá)上調(diào)。諸多研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)CCL2缺陷加速AD模型鼠的行為學(xué)異常以及病程的進(jìn)展，這可能與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。Kiyota 等[5]證實(shí)了在PS1/CCL2 KO鼠中學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的損傷與海馬神經(jīng)發(fā)生相關(guān)。還有研究顯示MCP-1受體CCR2敲除可能影響了可溶性Aβ的形成過程，加劇淀粉樣蛋白病變和認(rèn)知障礙，這表明CCR2在AD的發(fā)病中起重要作用。綜上所述，MCP-1及其受體CCR2能調(diào)節(jié)Aβ沉積或形成，而Aβ也可刺激膠質(zhì)細(xì)胞釋放MCP-1，影響神經(jīng)再生，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

JNK-AP1信號(hào)通路的激活是Aβ肽引起的人腦血管內(nèi)皮細(xì)胞(human brain endothelial cells，HBECs)和AD腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的常見機(jī)制。已有實(shí)驗(yàn)[6]證實(shí)了在Aβ肽刺激下，HBECs以及AD患者和AD/CAA腦中AP-1可被激活，這由于JNK介導(dǎo)c-Jun磷酸化，進(jìn)而激活A(yù)P-1。JNK-AP1信號(hào)通路的激活導(dǎo)致炎癥基因，如MCP-1、GRO、IL-1β和IL-6的表達(dá)增加，引發(fā)或加劇炎癥反應(yīng)。然而，JNK抑制劑(SP600125)可抑制Aβ誘導(dǎo)的c-Jun磷酸化、AP-1激活和MCP-1在HBEC中的表達(dá)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)干擾TLR2/JNK/NF-κB信號(hào)途徑可以減緩Aβ1-42誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果表明，JNK信號(hào)途徑可能成為AD中Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 MIP-1α/CCR5 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α)是趨化因子CC家族成員。其受體CCR5主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，與MIP-1α結(jié)合可以調(diào)節(jié)免疫炎性細(xì)胞的游走，還能活化星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)炎癥。與MCI患者相比，AD患者中Aβ42刺激CD14細(xì)胞表達(dá)NLRP1以及單核細(xì)胞表達(dá)NLRP3和caspase-1，這些炎癥小體不僅明顯地?cái)U(kuò)大炎癥反應(yīng)，還涉及了Aβ病理學(xué)改變[7]。炎癥小體在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，Aβ蛋白能夠激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥小體。但是MIP-1α的釋放可以下調(diào)炎癥小體的活性而增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而減輕淀粉樣蛋白負(fù)荷和認(rèn)知障礙。這闡述了MIP-1α為什么能降低AD模型鼠淀粉樣蛋白負(fù)荷和拯救記憶缺陷[8]。另外，Heneka等[9]研究闡釋了抑制炎癥小體激活可減少神經(jīng)元死亡，并改善AD動(dòng)物模型的認(rèn)知功能。

AD患者與同齡人相比，外周T淋巴細(xì)胞表達(dá)MIP-1α明顯升高，人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human brain microvascular endothelial cells，HBMECs)表達(dá)CCR5也增加，還能介導(dǎo)T細(xì)胞浸潤血腦屏障。并且發(fā)現(xiàn)JNK、ERK和PI3K抑制劑能明顯降低Aβ誘導(dǎo)的HBMECs 中CCR5的表達(dá)，T細(xì)胞浸潤也減少。另外，CCR5缺陷會(huì)造成小鼠記憶功能損傷[10]，β分泌酶表達(dá)上調(diào)，而MIP-1α表達(dá)下調(diào)，還促使星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致Aβ寡聚體增加。MIP-1α水平在AD患者中較低，與情緒障礙和人格變化的非認(rèn)知癥狀相關(guān)，但MIP-1α與簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)估的癡呆的嚴(yán)重性，或與全面衰退量表(global deterioration scale，GDS)評(píng)估的疾病惡化程度無關(guān)。

2.3 RANTES/CCR1、CCR3、CCR5 趨化因子CCL5又稱受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌活性因子(regulated on activation of normal T-cell expressed and secreted，RANTES)，與其相匹配的受體有CCR1、CCR3和CCR5。RANTES及其受體主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。RANTES是一種典型的趨化性因子，能夠誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向炎癥區(qū)聚集。深入研究發(fā)現(xiàn)，RANTES不僅僅限于趨化炎性細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，在神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育中也發(fā)揮重要作用，還參與了調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性和神經(jīng)突觸發(fā)生。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血清中RANTES水平下降，但外周低水平RANTES與AD患者的認(rèn)知功能障礙沒有明顯相關(guān)性。在AD患者腦微循環(huán)中RANTES水平上升[11]，并且Aβ還會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突細(xì)胞分泌RANTES。神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境受外來刺激物侵襲時(shí)，RANTES水平升高以抵抗刺激物侵害，維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了RANTES能抵抗凝血酶和硝普酸鈉的毒性[11]，具有神經(jīng)保護(hù)作用。早在2004年，已發(fā)現(xiàn)日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)感染膠質(zhì)細(xì)胞后，提供ERK、NF-κB和NF-IL-6介導(dǎo)信號(hào)以刺激RANTES的表達(dá)，影響CNS中炎癥反應(yīng)的早期發(fā)展。

2.4 GRO-α/CXCR2 生長調(diào)節(jié)癌基因-α(growth-regulated oncogene-α，GRO-α)又名CXCL1，其特異性受體為CXCR2，表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞。雙免疫熒光標(biāo)記顯示脊髓白質(zhì)中活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中GRO-1水平較高，以刺激少突先驅(qū)膠質(zhì)細(xì)胞增殖。GRO-α/CXCR2交互作用能增強(qiáng)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)與胞外基質(zhì)的黏附作用，并協(xié)同血小板源性生長因子促進(jìn)脊髓腹側(cè)區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，還能抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的遷移。Aβ1-40能刺激人類大腦內(nèi)皮細(xì)胞炎癥基因GRO和IL-6等表達(dá)[6]，參與神經(jīng)炎癥過程。另外，GRO-α對(duì)AD患者CSF中生物標(biāo)志物和tau/Aβ42比率具有一定影響[12]。

2.5 IL-8/CXCR1或CXCR2 白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是一種多源炎性細(xì)胞因子，其受體為CXCR1與CXCR2，但CXCL8不是CXCR1和CXCR2唯一的配體。IL-8具備雙重性作用，即保護(hù)性和炎癥性。腦源性IL-8維持腦組織生理功能，而腦部發(fā)生炎性病變時(shí)IL-8表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向病源部位游走，加劇炎癥反應(yīng)。AD患者CNS中，在Aβ蛋白等刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元分泌IL-8升高。且在AD發(fā)病早期，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)趨化因子IP-10、IL-8和MCP-1增加。在AD患者中，組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylases，HDACs)、銅和IL-8水平明顯升高，對(duì)所有認(rèn)知評(píng)估測(cè)試有明顯的負(fù)調(diào)控作用[13]。另外，腦定位注射Aβ入小鼠海馬內(nèi)，刺激CXCR2表達(dá)增加，募集T細(xì)胞遷移至腦內(nèi)，而CXCR2拮抗劑能有效地阻止此過程，因而CXCR2拮抗劑可能有效地抑制AD動(dòng)物模型中炎癥反應(yīng)和保護(hù)神經(jīng)[14]。IL-8及其受體可能成為AD潛在的治療靶點(diǎn)。

然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元可能通過旁分泌或自分泌IL-8保護(hù)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)元生理功能。雖然IL-8單獨(dú)沒能改變神經(jīng)元生存力，但其確實(shí)可抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，這可能增加神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)產(chǎn)生。因此，IL-8在AD發(fā)病機(jī)制中也可能發(fā)揮保護(hù)作用。

2.6 IP-10/CXCR3 干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon-inducible protein-10，IP-10)是CXC類趨化因子，受體為CXCR3。IP-10主要來源于單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、NK細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，有趨化中性粒細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化等生物學(xué)功能。IP-10是一種神經(jīng)退行性疾病的調(diào)節(jié)因子，也是AD發(fā)病的易感基因。臨床數(shù)據(jù)顯示，IP-10在MCI中特異性增加，并且似乎隨AD的進(jìn)展而降低，而MCP-1和IL-8也在疾病晚期上調(diào)。有研究已證實(shí)IP-10在AD患者CSF中升高，而外周血清中IP-10并未增加[15]。這些數(shù)據(jù)表明IP-10有望成為AD臨床診斷的生物學(xué)指標(biāo)之一。

另有研究發(fā)現(xiàn)，在Tg2576鼠腦組織大腦皮層和海馬中IP-10表達(dá)增加，并且Aβ斑塊與IP-10陽性存在共位現(xiàn)象。更深入研究立體腦定位注射Aβ入海馬區(qū)，IP-10在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)明顯升高。另外，IP-10和CXCR3能通過激活小鼠皮層神經(jīng)元ERK1/2信號(hào)通路以傳遞神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞信息，參與AD的發(fā)展。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，IP-10募集星形膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ沉積形成的SP附近遷移，吞噬Aβ聚集物碎片和調(diào)節(jié)神經(jīng)再生[16]。

2.7 SDF-1/CXCR4 基質(zhì)細(xì)胞來源因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)又名CXCL12，受體為CXCR4。SDF-1不只限于心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中發(fā)揮生物學(xué)作用，也在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生效應(yīng)，還涉及了CNS發(fā)育和突觸間信息傳遞，并影響認(rèn)知功能。臨床檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AD早期患者血清和CSF中SDF-1水平下降，與其CSF中tau蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。在Tg2576 AD模型鼠中，SDF-1、SDF-1mRNA和CXCR4表達(dá)也下調(diào)，并且CXCR4拮抗劑長期治療非轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)治療鼠認(rèn)知功能受損。由此可推測(cè)，SDF-1可以改善學(xué)習(xí)記憶能力。另外，SDF-1α治療APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠，發(fā)現(xiàn)鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的數(shù)量和塊徑減小，提高了小膠質(zhì)細(xì)胞的Iba-1表達(dá)水平，還減輕了神經(jīng)元和突觸間傳遞障礙[17]。SDF-1還可以調(diào)節(jié)谷氨酸興奮性傳遞和保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ寡聚體損害。這些結(jié)果表明SDF-1是一種保護(hù)性趨化因子，對(duì)認(rèn)知功能具有潛在的保護(hù)作用。

此外，適當(dāng)鍛煉可緩減AD樣癥狀。老年Tg2576鼠短期鍛煉后，海馬SDF-1水平升高，減輕炎癥反應(yīng)和改善認(rèn)知功能障礙。還可逆轉(zhuǎn)體內(nèi)MCP-1和RANTES細(xì)胞因子的變化[18]，改善AD樣癥狀。

2.8 Fractalkine/CX3CR1 Fractalkine(FKN)是CX3C類唯一的成員，系統(tǒng)名為CX3CL1，CX3CR1是其特異性受體。CXC3R1主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，F(xiàn)KN在CNS中主要表達(dá)于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞。FKN涉及了神經(jīng)炎癥型退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，還能降低神經(jīng)性毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在體內(nèi)，F(xiàn)KN具有膜結(jié)合型和可溶型2種形式，二者的平衡是由金屬蛋白酶依賴性蛋白酶調(diào)節(jié)。最近報(bào)道[19]，GSK-3β也可調(diào)節(jié)FKN的生成。輕度至中度AD患者血漿FKN水平高于重度患者，而且AD患者血漿中可溶性FKN水平與生理狀態(tài)相比呈下降趨勢(shì)，這種趨勢(shì)還與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)。這些表明FKN也可作為AD患者診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。FKN水平升高，可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞活度和吞噬作用，緩減早期AD病情的發(fā)展。FKN/CX3CR1可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和一氧化氮(NO)的水平，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。FKN/CX3CR1除了參與AD的神經(jīng)性炎性病變外，還參與了其他神經(jīng)炎性疾病，包括PD、多發(fā)性硬發(fā)癥(multiple sclerosis，MS)和老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)。此外，F(xiàn)KN還可通過調(diào)節(jié)tau蛋白、Aβ蛋白、細(xì)胞凋亡以及突觸可塑性，影響AD的發(fā)展。

FKN/CX3CR1交互作用是神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞間信息交流的一種重要方式。FKN/CX3CR1與AD主要的病理特征相關(guān)[20]，包括tau蛋白和Aβ病理學(xué)特性。一方面，F(xiàn)KN可抑制tau蛋白病理改變或改善tau蛋白引發(fā)的病變。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠中，可溶型FKN大量分泌，抑制tau蛋白病理變化，但對(duì)Aβ沉積無明顯影響。FKN激活NRF2/NFE2L2和血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1)以抑制tau蛋白誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，進(jìn)而控制tau病變誘發(fā)的神經(jīng)炎癥[21]。反而言之，在FKN缺陷的情況下，盡管可以減少APP/PS1鼠Aβ蛋白沉積，但微管相關(guān)蛋白tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)磷酸化水平升高。膜結(jié)合型FKN缺陷還會(huì)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1α和IL-6，進(jìn)而激活p38 MAPK，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)MAPT磷酸化聚集[22]。另一方面，F(xiàn)KN與Aβ沉積也具有相關(guān)性。體內(nèi)、外研究表明，F(xiàn)KN/CX3CR1改變小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力，并在CX3CR1缺陷時(shí)減少Aβ沉積。另外，神經(jīng)元CX3CR1敲除后，還可減輕聚集動(dòng)力學(xué)和肽形態(tài)學(xué)兩種Aβ構(gòu)象的影響，通過CX3CR1拮抗劑(F1)急性和慢性治療培養(yǎng)的神經(jīng)元獲得了類似的結(jié)果，因而神經(jīng)元CX3CR1受體可能通過調(diào)節(jié)Aβ構(gòu)象以防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[23]。

FKN不僅僅影響AD病理中的tau蛋白和Aβ蛋白，對(duì)細(xì)胞凋亡和突觸丟失也有一定影響。FKN/CX3CR1通過抑制Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而增加小膠質(zhì)細(xì)胞的存活率。其主要作用機(jī)制：激活小膠質(zhì)細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，磷酸化作用增強(qiáng)，Bad促凋亡作用受阻；調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員蛋白的表達(dá)；抑制BH3結(jié)構(gòu)域(BID)凋亡促效劑的分裂。神經(jīng)元自分泌的FKN與膜上CX3CR1結(jié)合，激活A(yù)kt激酶，使NF-κB異位激活，促進(jìn)抗凋亡基因的表達(dá)。趨化因子FKN調(diào)節(jié)海馬CA1區(qū)突觸傳遞和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)，有利于谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，保護(hù)突觸的可塑性[24]。FKN與血清中BDNF濃度相關(guān)，并可改善BDNF基因變異鼠的記憶缺陷，而BDNF能改善Aβ寡聚體誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能。FKN除了依賴于腺苷A1受體(adenosine 1 receptor，A1R)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(glutamate transporter-1，GLT-1)的活性和釋放生長因子以降低神經(jīng)興奮性毒性外，還可通過激活腺苷3受體(adenosine 3 receptor，A3R)，抑制海馬CA1區(qū)LTP，調(diào)節(jié)突觸可塑性，保護(hù)神經(jīng)元免受Glu興奮性毒性作用[25]?？傊現(xiàn)KN/CX3CR1可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，降低神經(jīng)興奮性毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

Fig 1 Mechanisms and clinical significance of chemokines in Alzheimer′s disease

3 結(jié)語

趨化因子及其受體已成為目前各種疾患的研究熱點(diǎn)，了解它們?cè)贏D中生物活性以及變化規(guī)律后，可以概括為誘導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移，活化或誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與APP過程和tau蛋白磷酸化，以及調(diào)節(jié)神經(jīng)元和突觸可塑性(Fig 1)。在AD的發(fā)生、發(fā)展中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。一方面，可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，影響神經(jīng)突觸功能，并參與Aβ形成與沉積和胞內(nèi)NFTs的形成，加速AD的發(fā)展。另一方面，其可以通過吞噬作用清除Aβ沉積物以及其它碎片，還能提供營養(yǎng)，減緩AD病情的進(jìn)展。

趨化因子在AD中的作用是一把雙刃劍，既有利也有弊。不過其在AD中的具體作用還需深入探索，研究趨化因子作為治療AD的靶點(diǎn)是可行的。趨化因子及其受體在AD患者血清和CSF中的變化規(guī)律對(duì)于臨床診斷和治療具有深遠(yuǎn)意義。趨化因子MCP-1和IP-10水平在輕度AD患者CSF中明顯升高，MCP-1和FKN在AD患者早期的血清中也上調(diào)，但是SDF-1在早期AD患者血清和CSF中呈下降，這為監(jiān)測(cè)AD病情的進(jìn)展提供了有用的生物學(xué)指標(biāo)。趨化因子水平的升降是慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)的病理學(xué)基礎(chǔ)，也可能是AD病理改變的基礎(chǔ)。例如，SDF-1等保護(hù)性趨化因子水平的降低加重AD的病情，而MCP-1等毒性趨化因子水平的增高可能與炎癥因子分泌相關(guān)，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)，惡化AD的病變。IL-8、RANTES和MIP-1α具有雙向作用，既涉及了炎癥反應(yīng)，又可影響Aβ聚集或保護(hù)神經(jīng)元。另外，趨化因子受體拮抗劑用于治療AD越來越受到關(guān)注。但是目前未能系統(tǒng)地闡釋趨化因子及其受體在AD中信息傳導(dǎo)途徑，這有待于更深入的研究，為臨床治療AD提供更具體的靶點(diǎn)和新的策略。

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Progress on chemokines participating in Alzheimer′s disease

LUO Piao1,2, CHU Shi-feng1,2, ZHU Tian-bi1,2, CHEN Nai-hong1,2
(1.CollegeofPharmacy,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208，China; 2.StateKeyLabofBioactiveSubstancesandFunctionsofNaturalMedicines,InstituteofMateriaMedica,NeuroscienceCenter,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Chemokines play pleiotropic roles in the pathology of Alzheimer′s disease (AD), a chronic inflammatory disease of central nervous system. The neuropathological features of AD include neurofibrillary tangles, amyloid plaques, neuroinflammation, and neuronal synaptic loss. Chemokines are involved in the pathogenesis of AD by activating or regulating inflammatory cells or glial cells, playing dual key roles of the pro- and anti-inflammatory properties in AD. The levels of chemokines in serum, cerebrospinal fluid and brain tissue of AD patients are changed accordingly. This review summarizes the role of chemokines and their receptors in AD in the biological activities and unveils the changing rules, aiming to provide new strategies for clinical treatment of AD.

Alzheimer′s disease; neuroinflammation; chemokines; neurofibrillary tangles; amyloid plaques; receptors

2017-04-15,

2017-05-20

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81603315，U1402221，81373997，81573640，81373551)；湖南省教育廳高?？蒲薪?jīng)費(fèi)開放基金項(xiàng)目(No 15K091)

羅 飄(1991-)，男，碩士生，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail：luopiao168@163.com； 陳乃宏(1961-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向: 神經(jīng)系統(tǒng)疾患創(chuàng)新藥物開發(fā)及作用機(jī)制，通訊作者，Tel:010-63135182，F(xiàn)ax:010-63165211, E-mail:chennh@imm.ac.cn

時(shí)間：2017-7-7 11:04 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.008.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.004

A

1001-1978(2017)08-1051-05

R-05；R322.81；R392.11；R745.7；R977.6