在全球最骯臟的地方尋找抗生素

Sally

在一個透著絲絲涼意的秋日清晨，倫敦西北部的尤斯頓火車站外邊，亞當(dāng)·羅伯特在下樓梯時停住了腳步。他環(huán)顧四周警察的身影，努力不引起別人的懷疑。然后他從口袋里掏出一個塑料包，打開，抽出細(xì)長試管和一根大號棉簽，再次確認(rèn)沒人注意他后，他一邊走下樓梯一邊拿棉簽滑過扶手，結(jié)束后利索地把棉簽塞回試管，迅速把試管放回口袋，溜走。

亞當(dāng)·羅伯特

細(xì)菌的抗藥性

羅伯特的實驗室在倫敦大學(xué)學(xué)院內(nèi)。倒不是為了什么不可告人的勾當(dāng)，只是近來倫敦對恐怖襲擊保持高度警惕還有無處不在的攝像頭，讓羅伯特?fù)?dān)心會引來不必要的麻煩。而他剛剛的行為，其實由他和其他合作者重復(fù)了無數(shù)次，為的是重啟一項早在40年前就已被遺棄的實驗方法。他通過采集環(huán)境樣本，希望在最臟亂、充斥最多細(xì)菌的地方，找到當(dāng)今最緊迫問題——抗藥性——的解決方案。

自1940年代，首例抗生素被生產(chǎn)以來，抗藥性——即細(xì)菌保護(hù)自己不被人類研發(fā)的藥物殺死的能力——影響了所有的抗生素效用。據(jù)保守估計，全球每年至少有70萬人死于抗生素失效的細(xì)菌感染。如果我們無法減緩抗藥性的蔓延速度或找到新的藥物，那么到2050年因此死亡的人數(shù)將超過1000萬;常規(guī)手術(shù)或者輕微創(chuàng)傷也可能將威脅到生命。

然而人類似乎仍未意識到采取措施阻止這場災(zāi)難發(fā)生的必要性。我們依然在濫用抗生素，給家畜投喂大量抗生素。而制藥公司盡管十分驚訝于細(xì)菌在短短時間內(nèi)就對花費十多年以及幾十億美元開發(fā)的藥物產(chǎn)生抗性，卻也不急于彌補(bǔ)這一鴻溝。

因此，43歲的微生物學(xué)家羅伯特決定改變這種現(xiàn)狀?！白匀晃⑸锝缬幸徽孜覀兩胁磺宄幕瘜W(xué)組成，”他說道，“并且，無需前往海洋底部或者極端環(huán)境，我們也能獲得這些微生物?！?h3>來自大自然的抗生素

曾經(jīng)有一度，我們的所有抗生素皆來自大自然。1928年，亞歷山大·弗萊明爵士據(jù)說沒有關(guān)好實驗室的窗戶，等幾周后回來發(fā)現(xiàn)微風(fēng)吹進(jìn)來的青霉菌斑中產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)可以殺死葡萄球菌，這種化學(xué)物質(zhì)后來成為了人類首個抗生素——青霉素，從而開啟了抗生素時代。接著，氯霉素、金霉素等等相繼被發(fā)現(xiàn)。

這些都是抗生素時代的基本藥物，它們的出現(xiàn)讓細(xì)菌感染的高死亡率成為歷史。它們殺死病毒細(xì)菌的能力并非偶然，而制造出這些抗生素的生物似乎更喜歡潮濕骯臟的環(huán)境。

這些早期抗生素的成功和帶來的巨大利益促使制藥商開始在全球范圍內(nèi)尋覓替代抗生素。此番尋覓的結(jié)果至今尤為重要：比如菲律賓的紅霉素、婆羅洲叢林地的萬古霉素以及亞拉拉特山腳的達(dá)特霉素等等。但鑒別和分離出有用物質(zhì)的過程極其緩慢。塞爾曼·瓦克斯曼處理了1萬多份樣本才鑒別出鏈霉素。

土壤中雖然含有大量微生物，但其中只有少數(shù)微生物生產(chǎn)的物質(zhì)被證明為可用作抗生素，而在這少數(shù)微生物中，又僅有極少部分可在實驗室培養(yǎng)。因此，到1960年代末，制藥公司逐漸放棄從土壤中尋找微生物的做法，開始在實驗室人工合成化合物。與此同時，新抗生素的發(fā)現(xiàn)率也開始大幅下降。這就意味著，幾乎后來所有新生產(chǎn)的抗生素大多是已有抗生素的變種，而細(xì)菌早已對這些抗生素產(chǎn)生抗性。

沒有新的抗生素遏制其蔓延，病毒性細(xì)菌卷土重來，比如1990年代中期的MRSA（抗甲氧西林金黃色葡萄球菌）、2000年代初的VRE（耐萬古霉素腸球菌）等等。多重抗藥性的增長趨勢甚至引起了聯(lián)合國的關(guān)注。去年，聯(lián)合國在其大會期間罕見地召開了特別首腦會議，號召全球政府打擊國內(nèi)抗生素濫用行為，大力支持研究發(fā)現(xiàn)新抗生素。

羅伯特在他的實驗室里忙碌著，一邊閱讀樣本的采集地。大多數(shù)時候，他不必親自采集這些樣本。它們由他成立的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)提供——眾籌活動和社交媒體“臉譜”頁面——旨在從廣泛的地理區(qū)域采集樣本。

2002年羅伯特在倫敦大學(xué)學(xué)院獲得博士學(xué)位，他花了十多年時間研究細(xì)菌獲得抗生素抗性的主要方式之一：通過交易DNA片段來回傳遞基因。這種方式被稱為傳遞性抗藥性，由兩位日本研究人員在1960年代提出。

一直以來，傳遞性抗藥性始終是微生物學(xué)家的噩夢。它可以讓抗藥性變異不僅通過遺傳傳遞，即從母細(xì)胞遺傳到子細(xì)胞，還能通過質(zhì)粒交換在不相關(guān)的細(xì)菌之間進(jìn)行傳遞。質(zhì)粒是獨立染色體之外的DNA小片段，可以同時攜帶多個基因，因此它們可以讓多種藥物的抗性集中在一種細(xì)菌上。

羅伯特通過“棉簽和寄送”活動來收集更多的細(xì)菌樣本，他會告訴活動參與者們越是臟的取樣點越好

羅伯特對此現(xiàn)象十分著迷，但多年研究下來，他決定換個方向?！芭c其尋找新的基因，為什么不尋找新的藥物呢？”于是，他決定從幾十年前制藥化學(xué)暫停的地方開始研究：從細(xì)菌為生存而競爭的骯臟環(huán)境開始。2015年2月，他發(fā)起了自己的活動：棉簽和寄送（Swab and Send）。支付5英鎊后，參與者將得到一個樣本試管、郵寄信封以及關(guān)于要找什么東西的解釋。他告訴他們運用想象力尋找取樣點，越是骯臟不衛(wèi)生的地方越好。

“我們身邊到處都有細(xì)菌大量繁殖的環(huán)境，”他說，“每個地方都是一個寶地，細(xì)菌在這里進(jìn)化變異。土壤也許是個好選擇，但跟海洋環(huán)境、泥濘環(huán)境或者污染池里的水完全不一樣。所有不同的地方都有可能包含不同的化學(xué)物質(zhì)?！?h3>特殊的取樣征集

羅伯特的活動點燃人們的熱情：兩個月內(nèi)，他收到了1000多英鎊資金，以及上百份棉簽。陸陸續(xù)續(xù)地一直有郵件從不同地方寄來。

“曼徹斯特足球場三層的廁所，”羅伯特讀道，“來自發(fā)霉生菜的臭水……”我們坐在他的實驗室里。羅伯特正在打開放了一整夜的培養(yǎng)皿，將其中的細(xì)菌樣本分別轉(zhuǎn)移到96個微小的平板培養(yǎng)基上。他正在重復(fù)1940年代的科學(xué)家曾經(jīng)進(jìn)行的實驗，在實驗室培養(yǎng)細(xì)菌，觀察它們的功能。

第一步是在培養(yǎng)基上擦拭棉簽，然后讓細(xì)菌生長。第二步分離所有細(xì)菌，然后把它們放在干凈的培養(yǎng)基格子里，讓它們不受干擾地繁殖。第三步，羅伯特會把這些樣本一一提取到另一個包含其他微生物的培養(yǎng)皿內(nèi)，觀察它們的互相作用。他希望看到有“抑制區(qū)”出現(xiàn)：即細(xì)菌周圍的一條清晰環(huán)帶，表示其生成了可以殺死其他細(xì)菌的物質(zhì)。這種細(xì)菌接下來還要接受更高挑戰(zhàn)，然后其分泌物才能被認(rèn)為有進(jìn)一步檢測價值。跟1940年代不同，羅伯特現(xiàn)在可以用分析工具來檢測發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是否已經(jīng)存在。

自從“棉簽和寄送”項目開始后，羅伯特和他的研究生已經(jīng)處理了數(shù)千份細(xì)菌樣本。其中，有數(shù)百種細(xì)菌分泌出可以殺死至少一種測試細(xì)菌的物質(zhì)，有的還可以殺死真菌——這是非常有價值的發(fā)現(xiàn)，因為抗真菌藥物比起抗生素更加稀缺。迄今為止，他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了18種比較有價值的細(xì)菌，可以殺死多重耐藥性的大腸桿菌。但是相比細(xì)菌的進(jìn)化速度，羅伯特的進(jìn)程依然十分緩慢。

羅伯特的研究的緩慢進(jìn)程也暗示了尋找新抗生素的艱巨挑戰(zhàn)。

抗真菌藥物研發(fā)公司F2G的首席醫(yī)務(wù)官約翰·雷克斯說：“最困難的不是尋找能殺死細(xì)菌的東西，蒸汽、火、漂白劑等等都可以殺死細(xì)菌。最困難的地方在于找到一種藥物，既要能殺死細(xì)菌同時又不傷害到使用該藥物的人。”

人造抗生素的優(yōu)點在于它們可以根據(jù)這些挑戰(zhàn)，以及任何藥物開發(fā)人員認(rèn)為必要的臨床需求來開發(fā)。但是隨著抗生素日漸遭到抗藥性的猛烈攻擊，開發(fā)商又重新開始在自然資源中尋找新藥物。

羅伯特正在處理通過“棉簽和寄送”項目收集回來的細(xì)菌樣本

尋找開發(fā)新的抗生素

近來，越來越多研究團(tuán)隊開始從自然界尋找新的抗生素，而羅伯特的實驗室只是其中之一。美國東北大學(xué)的團(tuán)隊已經(jīng)發(fā)明了一種名為iChip的設(shè)備，可以讓在實驗室環(huán)境下無法繁殖的細(xì)菌在土壤中生長;威斯康辛大學(xué)教授喬·漢德爾斯曼在2012年成立了一個名為“微觀世界行動”的項目，該項目與羅伯特的活動十分相似，不過更加側(cè)重教育。

但是即便這些努力能有回報，新的抗生素如何進(jìn)入市場仍是個問題。藥物開發(fā)的后期階段——在數(shù)千名患者身上進(jìn)行的多期臨床測試以驗證新抗生素的安全性和有效性——所需的資金只有大型制藥公司才有能力提供，然而這些公司無意參與此事。如何說服這些公司回歸到抗生素開發(fā)，是美國與歐洲的熱門政治話題。

羅伯特的實驗室也面臨著資金問題，沒有資金即意味著缺少資源和設(shè)備。但是隨著此次采訪結(jié)束，當(dāng)我回到美國之后再次致電羅伯特時，他的情緒十分高昂。他說，他將搬去利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院，在一個價值2500萬英鎊的機(jī)構(gòu)中展開研究工作。在這里，不同科學(xué)學(xué)科的團(tuán)隊將聚集在一起研發(fā)新的抗生素。羅伯特的“棉簽和寄送”項目也在其中，并且將擁有自己的預(yù)算、新實驗室和新設(shè)備。

當(dāng)我問他，這些資源將如何幫助他加快尋找新藥物的進(jìn)度時，他糾正我說：“我們不僅需要一種新藥物，或者五種。如果我們只找到少數(shù)新的抗生素，仍然無法解決長期問題。事實上，我們需要上千種新藥物，這樣，臨床醫(yī)師就可以打開藥劑柜，然后說，‘好吧，這十年，我們將使用這200種抗生素，剩下的800多種留著等前面200種失效時再用?！?/p>

“我相信這可以實現(xiàn)，”他說，“但也必定需要進(jìn)行大量的工作。”