肝豆狀核變性70例臨床分析

張 栩

肝豆狀核變性70例臨床分析

張 栩

目的 研究分析肝豆狀核變性的臨床特點。方法 回顧性分析70例肝豆狀核變性患者的臨床表現(xiàn)，實驗室和影像學檢查特點。結果 70例患者中，20歲以下主要以肝型(56.3%)為主，20歲以上主要以腦型(42.9%)為主。主要受累器官為肝臟、腦和角膜，肝損害主要表現(xiàn)為乏力(47.1%)、黃疸(41.4%)和雙下肢浮腫(21.4%)，腦部受累主要表現(xiàn)為運動障礙 (27.1%)、構音障礙 (18.6%) 和肌張力升高 (15.7%)，K-F (Kayser-Fleischer) 環(huán) (71.4%) 是角膜受累的主要表現(xiàn)。實驗室檢查顯示，血清銅及血銅藍蛋白均降低，補體C3降低，血常規(guī)異常，尿紅細胞陽性，且有顱腦和肝臟的影像學檢查異常。結論 此病臨床表現(xiàn)多樣，但是主要以肝損害和錐體外系癥狀為主，血銅藍蛋白測定，K-F環(huán)檢查以及顱腦和肝臟的影像學對診斷本病有重要意義。因此，應及時進行相關檢查，以明確診斷，及時治療。

肝豆狀核變性；K-F環(huán)；銅藍蛋白

肝豆狀核變性(HLD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性銅代謝異常的疾病，其致病基因(ATP7B基因)定位于13號染色體長臂(13q14.3)[1]，ATP7B基因突變導致銅在人體內(nèi)不同部位的過量沉積，從而引起相應的臨床表現(xiàn)。由于本病起病隱匿，可累及多個器官，首發(fā)癥狀不一，臨床表現(xiàn)多樣，不典型、不易早期診斷，易造成漏診、誤診，且病情呈進展性。早期診斷和及時的治療，可使病情緩解，維持正常生活?，F(xiàn)將我院收治的70例HLD患者臨床資料進行回顧性分析，以提高對該病的認識，為早期診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2000年1月-2014年12月收住確診的HLD患者70例，其中男36例，女34例，男女性比例為1.06∶1；發(fā)病年齡從出生至59歲，平均年齡(13.9±11.8)歲，其中0～20歲59例(84.3%)，平均(9.5±4.6)歲；21～40歲8例(11.4%)，40歲以上3例(4.3%)。9例有明確HLD家族史，8例患者父母為近親婚配。

1.2 診斷標準與分型

1.2.1 診斷及排除標準：所有患者均參照Stermlieb診斷標準。至少具備以下2項者可診斷為HLD：①有肝病癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)；②裂隙燈下或肉眼可見角膜K-F(Kayser-Fleischer)環(huán)陽性；③血清銅藍蛋白(CER)顯著降低。非典型病例則根據(jù)陽性家族史、青霉胺負荷試驗陽性、基因檢測、血清銅及(或)24 h尿銅代謝異常等明確診斷。本文中所有患者均符合診斷標準，并排除了病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫型肝炎以及其他原因的神經(jīng)精神異常。

1.2.2 分型：根據(jù)中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床分型如下：①肝型，持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高，急性或慢性肝炎，肝硬化(代償或失代償)，暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。②腦型，帕金森綜合征，運動障礙有扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等；口-下頜肌張力障礙有流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；精神癥狀。③其他類型，以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。④混合型，以上各型的組合。

1.3 觀察指標：角膜K-F環(huán)，銅藍蛋白，補體C3，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，總膽紅素(TBIL)，白蛋白(ALB)，堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)。

2 結果

2.1 臨床特點

2.1.1 發(fā)病年齡：將患者按年齡分為2組，20歲以下組患者中肝型31例(56.3%)，腦型4例(7.3%)，其他型5例(9.1%)，混合型15例(27.3%)；20歲以上組患者中肝型5例(35.6%)，腦型6例(42.9%)，其他型1例(7.1%)，混合型3例(21.4%)。比較4種臨床分型在不同年齡組構成情況差異有統(tǒng)計學意義，20歲以下和20歲以上2組的類型構成比差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 70例HLD患者床分型在不同年齡組的比較[n(%)]

2.1.2 肝損害的表現(xiàn)：有乏力癥狀33例，黃疸29例，雙下肢浮腫22例，腹痛、腹脹15例，納差4例，肝腫大3例，腹壁靜脈曲張2例，見表2。

2.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)：19例出現(xiàn)不自主運動，13例有構音障礙，分別有11例出現(xiàn)強直性肌張力增高、共濟失調(diào)和智力減退，6例出現(xiàn)病理征，肌無力、精神癥狀各3例，見表2。

2.1.4 其他表現(xiàn)：9例患者有骨關節(jié)痛，6例眼瞼浮腫，2例出現(xiàn)肉眼血尿，皮膚變黑、鼻出血各4例，心音異常3例，心律不齊1例，見表2。

表2 70例HLD患者的臨床表現(xiàn)[n(%)]

2.2 實驗室檢查：50例(71.4%)患者角膜K-F環(huán)陽性，56例(80%)存在肝功能(AST 和(或)ALT>40U/L)異常，67例(95.7%)血清銅藍蛋白低于正常水平下線(200 mg/L)；12例患者行血清銅檢查，11例(91.7%)血清銅降低；27例患者行血清補體C3的檢查，21例(77.8%)有補體C3降低。血常規(guī)：血紅蛋白降低40例(57.1%)，其中輕度貧血25例，中度貧血7例，重度貧血8例；28例(37.1%)患者存在血小板降低,41例(58.6%)尿紅細胞定性陽性。肝型與腦型患者的ALT、AST、TBIL、ALB、ALP、GGT在兩型之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。肝型、腦型和混合型患者的K-F環(huán)陽性率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，3型患者銅藍蛋白、血紅蛋白、C3間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 肝型與腦型HLD患者血生化指標比較±s)

表4 肝型與腦型及混合型K-F環(huán)、銅藍蛋白、血紅蛋白、C3檢測結果比較

2.3 影像學檢查：61例患者行B超檢查，其中一項及一項以上異常陽性者43例，占70.5%(43/61),包括肝臟彌漫性改變25例(25/43)，肝硬化17例(17/43),脾大23例(23/43)，腹水26例(26/43)，膽囊壁增厚5例(5/43)，腎臟彌漫病變7例(7/43)，腎回聲增粗2例(2/43)。22例患者行頭顱MRI檢查，陽性率77.3%(17/22),病變累及范圍廣，累及2個以上部位者13例(13/17),多呈對稱性病變；按病變部位出現(xiàn)頻次排列依次為豆狀核11例(未描述具體部位)、丘腦9例、尾狀核7例、中腦7例、腦橋4例、殼核3例、蒼白球2例、垂體前葉1例、側腦室前后腳1例，其次出現(xiàn)腦萎縮3例，腦室擴大2例，腦溝、裂、池寬1例，上頜竇炎1例。

2.4 誤診情況：70例病例中，有22例存在首診誤診，占 31.4%(22/70)，其中被誤診為：溶血性貧血7例，肝炎5例，肝硬化4例，腎炎3例，膽囊炎1例，腦干炎1例，關節(jié)炎1例。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸：70例患者中經(jīng)給予青霉胺、甘草鋅、二巰基丁二酸鈉等驅(qū)銅，同時給予低銅飲食、保肝和支持治療后，54例(77.%)患者病情得到不同程度的改善，14例(20.0%)病情無明顯改善自動出院，2例因暴發(fā)性肝衰竭死亡。

3 討論

肝豆狀核變性(HLD)，由Wilson 1912年首次報道故又稱威爾遜病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其致病基因位于染色體13q14.3,編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運，故HLD基因又稱ATP7B基因[2]。ATP7B基因突變導致P型ATP酶功能喪失或減退，該酶在許多組織中都有表達，主要分布在肝、腎和胎盤，而少見于心、肺、腦和肌肉等組織，其主要生物學功能是將銅轉(zhuǎn)運高爾基體反面網(wǎng)絡，參與活性銅藍蛋白的合成，另外在高銅環(huán)境下可重新定位，促進膽汁排泄銅。P型ATP酶功能失常，使得血清銅藍蛋白合成減少、膽汁排銅量減少，導致銅積聚在肝臟等器官并釋放入血，造成相應組織器官功能發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)一系列銅中毒的臨床表現(xiàn)和體征[3]。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，最常受累的器官為肝臟、大腦、角膜，此外，還可累及腎臟、皮膚、心臟、胰腺及血液系統(tǒng)[4]。

本組資料中有明確HLD家族者8例，患者父母為近親婚配者9例。78.6%(55/70)的患者發(fā)病年齡在20歲以前，且以肝型為主，占56.4%(31/55)；20歲以后以腦型為主，占42.9%(6/15)，與文獻報道一致[5]。HLD早期銅首先在肝臟內(nèi)蓄積，繼而沉積于腦、腎、角膜和其他組織器官，故而本病的肝臟損傷癥狀出現(xiàn)較早，一般認為肝臟損傷癥狀至少較神經(jīng)精神損傷出現(xiàn)早10年。本組病例資料中以肝病癥狀為首發(fā)其平均年齡為(12.8±9.5)歲，主要以神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者平均年齡為(23.0±12.7)歲，符合此規(guī)律。另外本組資料顯示，與腦型相比肝型患者的血生化指標較高，考慮也與銅最先于肝內(nèi)蓄積、肝損傷的累及效應有關。HLD肝臟損傷的臨床表現(xiàn)多樣，本組資料依其發(fā)生頻率從大到小依次為乏力(47.1%)、黃疸(41.4%)、雙下肢浮腫(31.4%)、腹痛或腹脹(21.4%)、納差(5.7%)、肝腫大(4.3%)及腹壁經(jīng)脈曲張(2.9%)，其中有4例于起病1個月內(nèi)發(fā)生急性肝衰竭。神經(jīng)精神系統(tǒng)損害本組資料中以不自主運動19例(27.1%)最常見,其次為構音障礙、強直性肌張力增高、步態(tài)異常或動作不協(xié)調(diào)、智力減退、病理征陽性、肌無力，最后為精神癥狀。本組17例HLD患者有其他組織器官損傷的表現(xiàn)，最常見的臨床表現(xiàn)為骨關節(jié)痛、眼瞼浮腫、肉眼血尿、皮膚變黑、鼻出血及心音異常，可能與銅在骨、腎臟等組織器官的蓄積有關。

血清銅藍蛋白的降低是診斷HLD最早也是最常用的指標，CP正常值為200～500 mg/L[6]。有研究表明約有96%的HLD患者CP濃度降低(<200 mg/L)[7]，本組病例資料中90%的患者CP低于此下線，血清銅藍蛋白平均值為(74.9±68.1)mg/L,與正常值范圍下線(200 mg/L)比較,差異有統(tǒng)計學意義，認為大多數(shù)HLD患者存在CP降低，與其基本符合。Hahn[8]等研究證實血清銅藍蛋白的測定，可作為人口大規(guī)模HLD篩查可靠且簡便易行的方法。但也有研究提出約35%的肝型WD患者銅藍蛋白在正常范圍[9]，對此類患者的診斷需結合臨床和其他生化指標及影像學甚至基因資料進行診斷及鑒別診斷。角膜K-F環(huán)是HLD診斷特征性癥狀和診斷依據(jù)之一，肉眼或于裂隙燈下在角膜后彈力層周邊可見灰色、棕色環(huán)，即角膜緣內(nèi)深層和后彈力層呈現(xiàn)2～3 mm寬、棕綠色或黃綠的色素環(huán)，角膜緣一側色濃，中心一側色淺。一項韓國進行的全國HLD調(diào)查中K-F環(huán)的陽性率為73%[9]，本組病例K-F環(huán)陽性率為71.4%，與韓國報道一致。另外，本組資料顯示與肝型和混合型比較，腦型患者角膜K-F環(huán)檢出率較高，這與國外報道相似[10]。國內(nèi)羅繼紅[11]等研究證實，K-F環(huán)分級大小與平均病程和年齡存在一定相關性，認為隨診年齡的增長和病程越長，K-F環(huán)分級有加重的趨勢。所以盡早觀察角膜K-F環(huán)，不僅對HLD的早期診斷和治療有幫助，而且在其預后評估和臨床效果評價方面也有著重大意義。

本研究顯示58.6% (41/70)的患者尿紅細胞定性陽性，且有11例患者因尿檢異?；虬l(fā)現(xiàn)血尿就診，這可能與銅和腎臟沉積導致的腎臟毒性有關，故對于合并肝損傷或神經(jīng)系統(tǒng)損傷的青少年同時合并尿檢異常，可綜合考慮是否需要進一步排除HLD。另外本研究發(fā)現(xiàn)HLD患者中存在一定程度的血細胞損害，其中57.1%的患者存在血紅蛋白降低，其中輕度貧血25例，中度貧血7例，重度貧血8例；腦型與肝型和混合型比較，提示腦型患者血紅蛋白水平更低；37.1%(28/70)的患者存在血小板降低，考慮與銅由肝臟釋放入血導致的血液系統(tǒng)損害及腎臟沉積導致的促血細胞生成功能減低有關。國內(nèi)外研究表明HLD患者體內(nèi)存在免疫功能紊亂[12]。本組資料顯示77.8%(21/27)的患者存在補體C3降低，腦型與肝型和混合型進行比較，提示腦型HLD患者補體C3降低更明顯，可能提示腦型患者免疫功能障礙更明顯。

腹部超聲對于確定肝臟及腎臟損傷有重要的意義，肝豆狀核變性患者均有明顯的肝膽脾等腹部臟器聲像圖改變，超聲檢查可為該病的早期診斷提供形態(tài)學上的依據(jù)[13]，且HLD患者中超聲對肝實質(zhì)病變的早期改變檢測比CT和核磁檢測更精確[14]。MRI由于對顱內(nèi)結構信號強度恰當顯示和精準的定位，已被作為HLD診斷的一種重要方法[15]。HLD顱腦MRI表現(xiàn)多種多樣，幾乎可累及其各個部位。本組HLD患者頭顱MRI陽性率為77.3%(17/22)，所有病例均有基底節(jié)區(qū)受累，相比與年媛媛等[16]報道的基底節(jié)區(qū)受累率(71%)偏高，這可能與本組行MRI中腦型患者偏多有關。本組病例按病變累及部位的頻次依次為豆狀核、丘腦、尾狀核、中腦、腦橋、殼核、蒼白球、垂體前葉和側腦室前后腳，其次還表現(xiàn)為有腦萎縮，腦室擴大，腦溝、裂、池寬，上頜竇炎，這與文獻報道的常見受累部位相似[17]。

HLD是一少見但可有效治療的遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，診斷難度大，誤診率高，如未能及時確診，銅在體內(nèi)蓄積量逐漸增多，導致組織器官的不可逆損傷，出現(xiàn)各種并發(fā)癥，甚至暴發(fā)性肝衰竭，危及生命。反之，如能在早期進行檢查和確診本病，及時通過控制飲食和藥物驅(qū)銅治療，大多數(shù)患者可以獲得病情緩解，維持正常生活質(zhì)量和壽命。故而，青少年期間發(fā)生不明原因的以肝病、椎體外系損傷、腎臟疾病為首發(fā)臨床表現(xiàn)的，排除其他常見病因，應考慮本病的可能，盡早完善相關檢查，以促進其早期診斷及治療。

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參考文獻引用格式

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10.13621/j.1001-5949.2017.06.0540

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2016-12-14 [責任編輯]李 潔