運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌保護(hù)作用的分子機(jī)制闡述

張旭

摘 要 目前已知的關(guān)于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)熱休克蛋白的產(chǎn)生，運(yùn)動(dòng)增加心肌抗氧化能力，運(yùn)動(dòng)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)，運(yùn)動(dòng)使冠狀動(dòng)脈發(fā)生了解剖與生理上的變化，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)一氧化氮的生成，運(yùn)動(dòng)與心臟線粒體的適應(yīng)性變化，運(yùn)動(dòng)激活了細(xì)胞自噬，運(yùn)動(dòng)改善了肌膜與線粒體上ATP敏感性鉀離子通道的功能。但是目前尚不清楚哪種機(jī)制對(duì)于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌保護(hù)，發(fā)揮至關(guān)重要的保護(hù)作用。目前大多數(shù)的研究集中在細(xì)胞膜KATP通道，NO的合成和線粒體適應(yīng)性變化這三個(gè)方面，雖然其他機(jī)制也參與了心肌保護(hù)作用，但并沒有受到廣泛的研究。本文在不考慮血液與自主神經(jīng)系統(tǒng)重要適應(yīng)性變化的情況下討論上述心肌保護(hù)機(jī)制的最新研究成果。我們認(rèn)為更好地了解運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心肌保護(hù)現(xiàn)象的分子生物學(xué)機(jī)制，將有助于研發(fā)更有效的治療方案。

關(guān)鍵詞 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo) 心肌保護(hù) 分子機(jī)制 闡述

中圖分類號(hào)：G804.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

1運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌熱休克蛋白的表達(dá)

人們普遍認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能增加心肌熱休克蛋白（HSP）的表達(dá)。洛克等人對(duì)大量急性運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌熱休克蛋白表達(dá)變化的研究結(jié)果顯示在急性運(yùn)動(dòng)開始后的30–60min后熱休克蛋白在大鼠心肌中開始表達(dá)。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)與心肌熱休克蛋白表達(dá)的機(jī)制聯(lián)系尚不明確。然而運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的各種應(yīng)激條件，包括熱應(yīng)激、缺氧、細(xì)胞內(nèi)pH值降低，反應(yīng)性氧和反應(yīng)性氮（ROS和RNS）的產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖與糖原儲(chǔ)備減少，細(xì)胞質(zhì)中鈣離子濃度升高與心肌細(xì)胞的拉長(zhǎng)都可以促進(jìn)心肌熱休克蛋白（HSP）的升高。通過對(duì)熱休克蛋白（HSP70）家族的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)了一些熱休克蛋白如HSP10、HSP40、HSP60和HSP90在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)中扮演關(guān)鍵角色。已知熱休克蛋白（HSP72）在心肌缺血的情況下可以保證線粒體的正常功能，保護(hù)細(xì)胞心肌，避免心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡。盡管運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)了熱休克蛋白HSP72的產(chǎn)生，但仍有部分研究證明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)現(xiàn)象與熱休克蛋白家族的產(chǎn)生無關(guān)。Hamilton等人提出在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用中MnSOD扮演關(guān)鍵的角色，發(fā)揮作用，而不是表達(dá)升高的熱休克蛋白（HSP72）。Quindry等人的研究同樣證明了，在心肌缺血再灌注損傷中，心肌保護(hù)現(xiàn)象與熱休克蛋白家族的生成無關(guān)。以上研究提示我們，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌的保護(hù)作用可能存在多種信號(hào)通路。

2運(yùn)動(dòng)與心肌的抗氧化能力

細(xì)胞內(nèi)存在著復(fù)雜的抗氧化系統(tǒng)（酶類和非酶類），他們通過協(xié)同作用保護(hù)細(xì)胞或組織免受體內(nèi)氧自由基的傷害。機(jī)體內(nèi)最有效的抗氧化酶包括，谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶與超氧化物歧化酶；而非酶類抗氧化劑包括：維生素C、維生素E與硫醇抗氧化劑（谷胱甘肽，硫氧還蛋白）。其中任一抗氧化劑均與體內(nèi)產(chǎn)生的氧化物反應(yīng)，來產(chǎn)生更少的對(duì)機(jī)體有害的物質(zhì)。超氧化物歧化酶通過促進(jìn)超氧化物與氧產(chǎn)生的自由基的發(fā)生歧化作用來保護(hù)細(xì)胞。而谷胱甘肽過氧化物酶通過減少谷胱甘肽，減少H2O2轉(zhuǎn)化成氧化谷胱甘肽和水來保護(hù)細(xì)胞免受自由基的損傷。谷胱甘肽在機(jī)體中還可以去除氧自由基，促進(jìn)維生素C、維生素E的循環(huán)利用。過氧化氫酶將過氧化物（H2O2）轉(zhuǎn)化為水與氧氣，保護(hù)細(xì)胞。運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞抗氧化酶活動(dòng)的影響已經(jīng)得到了大量研究，然而卻得到多種不同的結(jié)論，例如一些研究表明，運(yùn)動(dòng)提高了谷胱甘肽過氧化物酶的活性，另一些研究則顯示沒有變化，類似的情況還發(fā)生在心肌過氧化氫酶的研究結(jié)果上。目前雖然沒有關(guān)于這種現(xiàn)象的統(tǒng)一解釋，但是我們認(rèn)為可能是由于不同的運(yùn)動(dòng)方案導(dǎo)致的（不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與時(shí)間）結(jié)果差異。將心肌保護(hù)與運(yùn)動(dòng)聯(lián)系起來的直接證據(jù)是超氧化物歧化酶（SOD）。運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致SOD活性的提高已經(jīng)成為大家的一個(gè)共識(shí)，即使是短時(shí)的耐力運(yùn)動(dòng)也會(huì)導(dǎo)致SOD活性的快速上升。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)沉默MnSOD基因?qū)е?，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用消失。例如，Yamashita等人報(bào)道，抑制運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的MnSOD濃度升高，會(huì)使心肌保護(hù)作用消失。與Hamilton等人的發(fā)現(xiàn)一致，他們推論MnSOD在心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心律不齊中扮演關(guān)鍵作用。相反的是，Lennon等人報(bào)道，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的MnSOD水平升高，在心肌頓抑中并不發(fā)揮關(guān)鍵作用，有可能是運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌保護(hù)在心肌頓抑中的作用不同于心率失調(diào)與心肌梗死。

3心臟側(cè)支循環(huán)

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)冠狀動(dòng)脈的適應(yīng)過程有兩個(gè)方面：（1）新生毛細(xì)血管的生成，這是毛細(xì)管網(wǎng)的擴(kuò)張形成新血管的過程，并且發(fā)生在毛細(xì)血管與小阻力動(dòng)脈上，但不在大動(dòng)脈上發(fā)生，（2）動(dòng)脈生成，是已有血管容積的擴(kuò)大。

新生毛細(xì)血管的生成：據(jù)推測(cè)，耐力運(yùn)動(dòng)既通過刺激已存在的內(nèi)皮細(xì)胞的分化又通過刺激骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞和單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞衍生的血管生成細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)血管生成作用；一些報(bào)道表明體育活動(dòng)提高了正常人與心腦血管病人內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員。事實(shí)上，新生血管的生成受到血管生長(zhǎng)因子平衡的調(diào)控（2）動(dòng)脈生成：運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加大動(dòng)脈、小動(dòng)脈以及動(dòng)脈導(dǎo)管的直徑。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)毛細(xì)血管的另一個(gè)改變就是開啟與維持動(dòng)脈生成作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察證實(shí)了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與毛細(xì)血管直徑增大的聯(lián)系。一項(xiàng)研究表明，8周的訓(xùn)練計(jì)劃增加了慢性冠狀動(dòng)脈綜合征（左心室射血分?jǐn)?shù)低于40%）低劑量強(qiáng)心劑的釋放。這意味著短期運(yùn)動(dòng)可以提高缺血性心肌病病人的生活質(zhì)量，通過輕度到中度的體育活動(dòng)增加左心室收縮能力。此外8位患有冠心病和心絞痛的患者完成了11-15周的耐力運(yùn)動(dòng)。心率與動(dòng)脈收縮壓在運(yùn)動(dòng)后心絞痛閾值升高，提示運(yùn)動(dòng)中心肌最大供氧量提高。

4環(huán)氧化酶—Ⅱ與心肌保護(hù)現(xiàn)象

心肌抵抗缺血的預(yù)處理包括兩個(gè)階段：第一階段，從缺血的刺激開始，維持2—3個(gè)小時(shí)，主要是腺苷與緩激肽的釋放。第二階段，從運(yùn)動(dòng)后12小時(shí)開始，維持3-4天。（下轉(zhuǎn)第126頁）（上接第124頁）這一階段包括多種信號(hào)通路的激活，包括心肌環(huán)氧化酶—Ⅱ與iNOS，在心肌缺血再灌注損傷中保護(hù)心肌收到損害。與缺血預(yù)處理一樣，不管是短期還是長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)干預(yù)都可以產(chǎn)生同樣的心肌保護(hù)作用，對(duì)抗再灌注損傷。在運(yùn)動(dòng)與缺血預(yù)適應(yīng)中，環(huán)氧化酶—Ⅱ與iNOS一樣在第二階段發(fā)揮抵抗心肌梗死與心肌頓抑的重要作用。

5運(yùn)動(dòng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白

另一個(gè)心肌保護(hù)作用機(jī)制的候選解釋是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白。在心肌缺血再灌注損傷中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白通過調(diào)控胞質(zhì)鈣離子與折疊蛋白保護(hù)細(xì)胞的合成代謝。在心肌缺血再灌注損傷中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白功能的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體依賴與非線粒體依賴的細(xì)胞死亡。最重要的兩種應(yīng)激蛋白是Grp78和Grp94，它們屬于熱休克蛋白家族，在氧化應(yīng)激與鈣負(fù)荷超載時(shí)過表達(dá)。Martindale等人發(fā)現(xiàn)在心肌缺血再灌注損傷中蛋白不折疊被激活，導(dǎo)致Grp78和Grp94表達(dá)升高，減少細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的發(fā)生。在心肌缺血再灌注損傷中應(yīng)激蛋白過表達(dá)保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抵抗缺血再灌注損傷侵襲。然而在短期運(yùn)動(dòng)干預(yù)中沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的升高，提示，短期運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)現(xiàn)象可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的產(chǎn)生有關(guān)。

6運(yùn)動(dòng)與自噬

自噬在真核生物中普遍發(fā)生，是一種動(dòng)態(tài)的過程。自噬幫助維持細(xì)胞合成與分解的平衡。自噬分為三個(gè)階段，一，自噬泡的形成；二，自噬泡與溶酶體融合形成自噬溶酶體；三，自噬溶酶體中的底物被降解。自噬在能量供應(yīng)緊急情況下將細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器與錯(cuò)誤折疊的蛋白降解為氨基酸的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。簡(jiǎn)單來說，自噬在細(xì)胞能量短缺的情況下，可以降解蛋白滿足合成作用的需要。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自噬功能提高可以降低多種慢性疾病的發(fā)病率。心肌在缺血環(huán)境中維持正常功能有自噬過程的參與。

7討論

我們認(rèn)為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)現(xiàn)象涉及多種信號(hào)通路與機(jī)制，在探討運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌保護(hù)作用時(shí)，從多個(gè)方面綜合考慮比較更科學(xué)、客觀，相應(yīng)的研究機(jī)制還需要更深層次的研究。

參考文獻(xiàn)

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