中藥成方制劑中含烏頭堿類中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

毛盛芳

（南昌市洪都中醫(yī)院制劑中心，江西南昌330000）

中藥成方制劑中含烏頭堿類中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

毛盛芳

（南昌市洪都中醫(yī)院制劑中心，江西南昌330000）

目的分析中藥成方制劑如附子、川烏等含烏頭堿類的含毒性中藥制劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析討論，并提出相應(yīng)的建議。方法對(duì)中藥成方制劑張含烏頭堿類的藥物功能、鑒別方法、含量測(cè)定等內(nèi)容進(jìn)行查閱，通過(guò)Excel 2010進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)修訂資料進(jìn)行收集，對(duì)含烏頭堿中藥制劑的修訂進(jìn)行記錄。結(jié)果查閱可知，中藥成方制劑中含有烏頭堿成分的藥物制劑有309個(gè)，通常用于治療骨傷、風(fēng)濕病、腎病和經(jīng)絡(luò)肢體病等，現(xiàn)階段測(cè)定制劑中有效成分含量的方法較多，但是測(cè)定其中毒性中藥成分含量的方法并不多見(jiàn)。結(jié)論頒布中藥成方制劑的時(shí)間較早，應(yīng)當(dāng)對(duì)含有毒性成分的中藥制劑系統(tǒng)地進(jìn)行研究，強(qiáng)化控制毒性中藥成分中的特殊成分，使中藥制劑的安全管理工作更加嚴(yán)格。

中藥成方制劑；烏頭堿；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

烏頭堿別名附子精，是附子、草烏和川烏等植物中的有毒成分，能夠興奮迷走神經(jīng)，損害周圍神經(jīng)，其中毒癥狀主要是表現(xiàn)在循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，其次表現(xiàn)在消化系統(tǒng)[1]。主要的臨床表現(xiàn)為四肢和口舌麻木、全身產(chǎn)生緊束感，使迷走神經(jīng)興奮而引起竇房結(jié)自律性降低，升高異位起搏點(diǎn)的自律功能，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常，對(duì)心肌造成損害。口服烏頭堿超過(guò)0.2 mg就會(huì)產(chǎn)生中毒現(xiàn)象，致死量為3～5 mg[2]。本文對(duì)中藥成方制劑如附子、川烏等含烏頭堿類的含毒性中藥制劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 方法

中藥成方制劑中收載的品種共有4 052個(gè)，通過(guò)關(guān)鍵詞檢索來(lái)收集含有黃草烏、關(guān)白附、雪上一支蒿、附子、草烏和川烏的藥劑資料，關(guān)鍵詞：川烏、黃草烏、關(guān)白附、雪上一枝蒿、炙附子、制附子、炮附片、淡附片、白附片、黑順片、附片、附子、制草烏、炙草烏、草烏、生草烏、炙川烏、制川烏、生川烏和川烏，將檢索所得的中成藥制劑錄入Excel表格。

2 結(jié)果

2.1 收錄情況通過(guò)關(guān)鍵詞檢索可得，中藥成方制劑中含有烏頭堿成分的中藥制劑有467個(gè)，占總制劑量的比例約為11.52%，一種制劑中會(huì)含有一個(gè)或多個(gè)飲片品種，因此再次進(jìn)行對(duì)照整理，可得309個(gè)中藥制劑中含有烏頭堿。標(biāo)準(zhǔn)中還存在主治功能、功效和處方相同但劑型有所差別的中藥制劑，如參三七傷藥散和參三七傷藥片，統(tǒng)計(jì)可得共有28個(gè)此類制劑，除去其中重復(fù)的制劑，最后得294個(gè)中藥制劑[3]。

2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 鑒別不同劑型的成方制劑其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的鑒別方法也有所差別，因此在分析其鑒別方法時(shí)不排除工序、處方相同但劑型不同的中藥制劑，309種含有烏頭堿的藥劑中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，共有174個(gè)藥劑具有鑒別項(xiàng)，其所占比例約為56.31%。鑒別的方法主要為化學(xué)反應(yīng)法、顯微鑒別法、氣相色譜法、薄層色譜法以及分光光度法，其中化學(xué)反應(yīng)法使用頻率為23.69%，顯微鑒別法為32.93%，氣相色譜法為2.41%，薄層色譜法為40.56%，分光光度法為0.40%，由此可見(jiàn)，鑒別方法以化學(xué)反應(yīng)、顯微鑒別和薄層色譜為主，個(gè)別制劑通過(guò)分光光度和氣相色譜進(jìn)行鑒別。

2.2.2 測(cè)定有效成分含量檢索309種烏頭堿類中藥制劑的測(cè)定含量方法，共有19種中藥制劑具有含量測(cè)定的項(xiàng)目，占據(jù)比例約為6.14%[4]。主要的測(cè)定方法有薄層掃描法、分光光度法、高效液相色譜法、揮發(fā)油測(cè)定法、容量分析法。見(jiàn)表1。

表1 中藥制劑的測(cè)定方法

3 討論

3.1 存在問(wèn)題中藥成方制劑中共有467個(gè)中藥制劑中含有烏頭堿成分，其所占據(jù)的比例約為11.52%，表明盡管烏頭堿類藥物具有一定的毒性，但是合理的配制和炮制能夠?qū)ζ涠拘赃M(jìn)行有效的降低，將其中的負(fù)面因素降到最低限度，保證此類藥物能夠在臨床上提供更好的服務(wù)[5]。盡管《中國(guó)藥典》中收錄了大部分的含有烏頭堿成分的中藥制劑，也提供了改進(jìn)后的相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但比例仍然具有較大的局限性。其中存在的問(wèn)題主要有：（1）藥典收載之外的中藥制劑，其相應(yīng)的鑒別項(xiàng)并未進(jìn)行及時(shí)的更新，單純的化學(xué)反應(yīng)方法和顯微鑒定方法已經(jīng)無(wú)法滿足當(dāng)代醫(yī)療界對(duì)于中醫(yī)藥的需求。（2）中藥制劑的檢查項(xiàng)目多為一般檢查項(xiàng)目，并未收錄其中含有毒性成分的檢測(cè)方法以及限量檢查等。（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并未規(guī)定中藥制劑中浸出物的具體含量標(biāo)準(zhǔn)。（4）檢索309種烏頭堿類中藥制劑的測(cè)定含量方法，僅有19種中藥制劑具有含量測(cè)定的項(xiàng)目，占據(jù)比例僅為6.14%，并不能對(duì)藥品的有效性進(jìn)行有效地控制。（5）一部分中藥制劑使用了附片、生草烏和川烏等成分，應(yīng)當(dāng)對(duì)此類藥物生品中烏頭堿成分的含量進(jìn)行測(cè)定。

3.2 建議

3.2.1 用量烏頭堿的毒性較大，含有烏頭堿成分的中藥藥材如雪上一枝蒿、黃草烏、生附子、生草烏和生川烏等均屬于毒性藥品，并且藥品中的添加量較為接近中毒劑量，臨床上用于散寒除濕、祛風(fēng)止痛，由于含烏頭堿類藥物具有較大的毒性，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害到心血管系統(tǒng)和神經(jīng)，在使用過(guò)程稍有疏忽就會(huì)導(dǎo)致患者中毒甚至死亡[6]。因此，在臨床使用的過(guò)程中，要對(duì)其劑量進(jìn)行準(zhǔn)確地把握，還要對(duì)飲片的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。應(yīng)當(dāng)管理其飲片的批號(hào)，保證使用藥物的過(guò)程具備追溯性。

3.2.2 鑒別擁有鑒定項(xiàng)目的藥物制劑較少，并沒(méi)有對(duì)當(dāng)前已有的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行充分利用，并以此來(lái)保證中藥制劑的質(zhì)量。鑒別中藥制劑的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于單一化，多數(shù)都采用顯微鑒別，中藥制劑成分較為復(fù)雜，單純的觀察或單一鑒別并無(wú)法對(duì)制劑質(zhì)量進(jìn)行全面有效的鑒別，應(yīng)當(dāng)通過(guò)現(xiàn)代化的科技手段完善鑒別項(xiàng)目。

3.2.3 含量測(cè)定當(dāng)前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，共有309個(gè)含有烏頭堿成分的中藥制劑，而測(cè)定藥材生品種烏頭堿含量的藥物僅有3種，測(cè)定成方制劑中烏頭堿含量的為9個(gè)[7-8]。烏頭堿具有較大的毒性，若制劑出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的后果，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并未完善檢側(cè)藥劑中烏頭堿成分含量的相關(guān)內(nèi)容，不滿足當(dāng)前的安全用藥標(biāo)準(zhǔn)和要求，應(yīng)當(dāng)及時(shí)增加有效控制制劑質(zhì)量的防范，針對(duì)制劑的種類增加其成分含量的測(cè)定內(nèi)容。當(dāng)前測(cè)定烏頭堿含量的主要方法為高效液相色譜法，其將氣相色譜和普通液相層析相結(jié)合，其特點(diǎn)為高分辨度、高靈敏度、高速和高溫。烏頭堿分子具有較強(qiáng)的極性，適用于高效液相色譜，通過(guò)對(duì)流動(dòng)相的配比和組成進(jìn)行控制，使生物堿（雙酯型）能夠達(dá)到基線分離，方法簡(jiǎn)便，效果好，具有較高的重視性，常用流動(dòng)相有甲醇-水-氯仿、甲醇-水-氯仿-三乙胺系統(tǒng)等。烏頭堿的穩(wěn)定性在二氯甲烷中較高，在甲醇中穩(wěn)定性低，因此在進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定時(shí)，選擇的定容溶劑為二氯甲烷。與此同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)定期更新標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，頒布中藥成方制劑的時(shí)間較早，應(yīng)當(dāng)對(duì)含有毒性成分的中藥制劑系統(tǒng)地進(jìn)行研究，強(qiáng)化控制毒性中藥成分中的特殊成分，使中藥制劑的安全管理工作更加嚴(yán)格。

[1]陽(yáng)長(zhǎng)明,馬秀璟,張永文,等.關(guān)于中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中烏頭堿限量檢查的探討[J].中國(guó)新藥雜志,2015,24(1):18-21.

[2]劉小鳴,吳瑞環(huán),張振凌,等.中藥成方制劑中含烏頭堿類中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析[J].中國(guó)藥事,2015,29(4):450-456.

[3]劉小鳴,張振凌,梁君,等.《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》中含烏頭堿類中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015, 21(8):230-234.

[4]陽(yáng)長(zhǎng)明,曲建博,韓煒.含烏頭類藥材中成藥質(zhì)量控制項(xiàng)目及常見(jiàn)問(wèn)題分析[J].中國(guó)新藥雜志,2015,24(9):983-985+990.

[5]陽(yáng)長(zhǎng)明.烏頭堿類成分中藥制劑質(zhì)量控制探討[J].藥品評(píng)價(jià),2011,8(10):23-27.

[6]崔萍,楊莉,熊愛(ài)珍,等.UPLC-MS法測(cè)定消腫片中3個(gè)烏頭堿類雙酯型生物堿的含量[J].藥物分析雜志,2012,32(5):868-872，876.

[7]袁圓,王曉明,潘桂湘,等.LC-MS/MS測(cè)定16種市售中藥制劑中8種烏頭類生物堿的含量[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2015,26 (12):2823-2825.

[8]莫北溪，蘇月南.烏頭堿中毒致心律失常的特點(diǎn)及救治分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(13):98-99.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.20.026