瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸對老年冠心病合并高脂血癥患者血脂水平影響的研究

裴小溪 李玉成 任 瑩 李法良

·論著·

瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸對老年冠心病合并高脂血癥患者血脂水平影響的研究

裴小溪 李玉成※任 瑩 李法良

目的 探討20mg瑞舒伐他汀與10mg瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸對腎陰虛型老年冠心病合并高脂血癥患者血脂水平影響。方法 將183例腎陰虛型老年冠心病合并高脂血癥患者隨機分為A組、B組和C組，每組各61例。A組給予10mg/d瑞舒伐他汀治療，B組給予20mg/d瑞舒伐他汀治療，C組給予10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸治療，三組均治療3個月。觀察3組治療前后甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 B組和C組治療后TC,TG,LDL-C,ET-1,hs-CRP,IMT水平均低于同期A組(P<0.05)，B組與C組相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組和C組治療后HDL-C,NO,FMD均高于同期A組(P<0.05)，B組與C組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組和C組(P<0.05)，A組和C組不良反應(yīng)相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸與20mg/d瑞舒伐他汀治療老年CHD合并高脂血癥患者均具有良好的調(diào)脂效果，但是10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸治療可有效降低炎癥反應(yīng)和改善患者的血管內(nèi)皮功能，顯著降低不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

老年 冠狀動脈粥樣硬化性 心臟病 瑞舒伐他汀 六味地黃丸 腎陰虛

血脂異常是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的主要誘因，CHD合并高脂血癥可加重心肌缺血缺氧，增加心肌梗死、心律失常、心源性猝死等發(fā)生的風(fēng)險，調(diào)脂治療可使CHD合并高脂血癥患者受益，改善患者預(yù)后。瑞舒伐他汀是目前調(diào)脂效果最強的他汀類藥物，效果優(yōu)于同劑量阿托伐他汀，是治療CHD合并高脂血癥的常用藥物[1]。瑞舒伐他汀治療效果呈劑量依賴性，20mg/d的劑量效果顯著優(yōu)于10mg/d和5mg/d[2]。瑞舒伐他汀小劑量具有良好的安全性和耐受性，隨應(yīng)用劑量的增加，不良反應(yīng)發(fā)生率有增加趨勢[3]。因此本研究選取腎陰虛型老年CHD合并高脂血癥患者，觀察10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸與20mg/d瑞舒伐他汀的臨床效果，探討中藥聯(lián)合低劑量瑞舒伐他汀治療老年CHD合并高脂血癥的可行性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2016年12月，183例老年CHD合并高脂血癥患者采用簡單隨機化法分為A組、B組、C組3組。A組61例，其中男性33例，女性28例；年齡60～79歲，平均年齡68.37±5.81歲；合并高血壓31例，糖尿病19例；CHD病程3.82±1.45年；體質(zhì)量指數(shù)23.85±2.74kg/m2。B組61例，男性30例，女性31例；年齡60～80歲，平均年齡68.59±6.23歲；合并高血壓29例，糖尿病22例；CHD病程3.97±1.82年；體質(zhì)量指數(shù)23.71±2.05kg/m2。C組61例，男性32例，女性29例；年齡60～79歲，平均年齡68.33±5.19歲；合并高血壓30例，糖尿病22例；CHD病程3.99±1.57年；體質(zhì)量指數(shù)23.92±1.98kg/m2。三組患者性別、年齡、合并疾病、CHD病程、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①選擇性冠狀動脈造影，至少有1支冠狀動脈狹窄>50%，符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國成人血脂異常防治指南》中高血脂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③符合腎陰虛的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[5]：胸痛胸悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，舌紅少津，脈沉細數(shù)；④年齡≥60歲，性別不限；⑤1個月內(nèi)未接受過調(diào)脂治療；⑥患者對研究知情，依從性良好，簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有中藥過敏史或他汀類藥物過敏史者；②入組前6個月內(nèi)有腦梗死、腦出血、急性心肌梗死、嚴重感染及創(chuàng)傷者；③嚴重肝、腎功能障礙；④合并控制效果欠佳的糖尿病、甲狀腺功能亢進者；⑤惡性腫瘤患者；⑥酗酒或吸毒史者；⑦精神疾病或認知障礙者；⑧擬納入其他臨床研究者。

1.3 治療方法 三組患者均禁食辛辣，戒煙酒，低脂飲食，合理運動，均給予口服硝酸異山梨酯片改善心肌供血，阿司匹林腸溶片抗血小板凝集，根據(jù)患者并發(fā)癥情況給予控制血壓、血糖及對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，A組給予瑞舒伐他汀鈣片(可定，阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120006，規(guī)格：10mg)10mg/d睡前口服，B組給予瑞舒伐他汀20mg/d睡前口服，C組給予10mg/d瑞舒伐他汀睡前口服，同時給予六味地黃丸(北京御生堂集團石家莊制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13021659，規(guī)格：每丸重9g)9g口服，早晚各1次飯后用溫開水送服。三組療程均為3個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后抽取患者靜脈血，檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。②治療前后采用彩色超聲多普勒檢測肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。③觀察3組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.結(jié)果

2.1 三組治療前后血脂水平對比 三組治療前TC,TG,HDL-C,LDL-C水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后TC,TG,LDL-C水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且B組和C組與同期A組相比較均顯著降低(P<0.05)，同期B組和C組相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后HDL-C與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且B組和C組與同期A組相比較均顯著升高(P<0.05)，同期B組和C組相比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組治療前后血脂水平相比較

注：①與治療前相比較，P<0.05；②與同期A組相比較，P<0.05。

2.2 三組治療前后血管內(nèi)皮及炎癥指標(biāo)對比 三組治療前NO,ET-1,hs-CRP,FMD,IMT水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后NO,FMD與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且B組和C組與同期A組相比較均顯著升高(P<0.05)，B組和C組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后ET-1,hs-CRP,IMT與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且B組和C組與同期A組相比較均顯著降低(P<0.05)，B組與C組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組治療前后血管內(nèi)皮及炎癥指標(biāo)相比較

注：①與治療前相比較，P<0.05；②與同期A組相比較，P<0.05。

2.3 三組治療期間不良反應(yīng)比較 A組出現(xiàn)肌痛1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.28%；B組出現(xiàn)肌痛2例，皮疹1例，消化不良2例，ALT升高5例，不良反應(yīng)發(fā)生率16.39%；C組出現(xiàn)皮疹1例，肌痛1例，消化不良1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.92%。B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組和C組(P<0.05)，A組和C組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.討論

瑞舒伐他汀是新型他汀類降脂藥物，為選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可選擇性、競爭性抑制HMG-CoA，減少肝臟脂蛋白生存，增加LDL-C受體表達，降低血漿TC水平，并可增加HDL-C，增強抗動脈粥樣硬化效果，降脂效果優(yōu)于阿托伐他汀[6]。瑞舒伐他汀還可通過保護血管內(nèi)皮功能發(fā)揮抗粥樣硬化作用，主要體現(xiàn)[7]在：①可提高NO和降低ET-1水平，從而血管平滑肌，保護血管內(nèi)皮；②增加LDL氧化阻力；③抑制炎癥反應(yīng)和促進斑塊穩(wěn)定。陳茜薇等[8]對老年CHD合并高脂血癥患者分別給予5mg/d,10mg/d和20mg/d瑞舒伐他汀治療，結(jié)果顯示治療后5mg/d和10mg/d組的TC,TG,LDL-C數(shù)值均顯著低于20mg/d組，治療后5mg/d組和10mg/d組上述指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，用藥期間20mg/d組不良反應(yīng)顯著高于5mg/d組和10mg/d組，結(jié)果說明20mg/d的瑞舒伐他汀可提高治療效果，但同時增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，B組治療后TC,TG,LDL-C,ET-1,hs-CRP,IMT均顯著低于A組，HDL-C,NO,FMD均顯著高于A組，結(jié)果提示20mg/d瑞舒伐他汀對老年CHD合并高脂血癥患者血脂、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能改善程度優(yōu)于10mg/d。本研究同時發(fā)現(xiàn)B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組，提示高劑量瑞舒伐他汀在取得良好血脂控制效果的同時也增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果與有關(guān)研究一致。

中醫(yī)認為老年CHD多因為年老體衰，腎中精氣不足，腎陰不足可致肝陰不足，肝陽因而亢勝，不能上滋于心，心陰亦常受傷，而致心腎陰虛，陰虛則血液粘稠，久之則出現(xiàn)心脈瘀阻。六味地黃丸由熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味藥物組成，方中熟地黃入腎經(jīng)滋陰補腎，山茱萸入肝經(jīng)滋補肝腎，山藥入脾經(jīng)補脾虛，肝脾腎三經(jīng)并補并以補腎陰為主，腎為水臟，腎虛則易致水濁內(nèi)停。方中澤瀉利濕泄?jié)?，陰虛陽失所制，丹皮可清泄相火，制山茱萸之溫，茯苓淡滲利濕，助澤瀉以泄腎濁，是為三泄，三補治本，三瀉治標(biāo)，滋補不留邪，降泄不傷正，為滋陰補腎之經(jīng)典方劑?；A(chǔ)研究[9]顯示，六味地黃丸可顯著降低高脂血癥動物模型LDL-C含量和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，效果與辛伐他汀相當(dāng)。喻麗珍等[10]研究顯示，六味地黃方可調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，促進內(nèi)皮細胞合成NO，提高抗氧化能力，減少脂質(zhì)過氧化，對血管內(nèi)皮功能具有明顯保護作用。

本研究結(jié)果顯示，C組治療后TC,TG,LDL-C,ET-1,hs-CRP,IMT,HDL-C,NO,FMD與B組相比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組。結(jié)果提示，10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸與20mg/d瑞舒伐他汀治療老年CHD合并高脂血癥患者均具有良好的調(diào)脂效果，但是10mg/d瑞舒伐他汀聯(lián)合六味地黃丸治療可有效降低炎癥反應(yīng)和改善患者的血管內(nèi)皮功能，顯著降低不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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裴小溪，碩士學(xué)歷，主治醫(yī)師，主要研究腦血管病診斷與治療。

河南省人民醫(yī)院 450000

2014年河南省科技廳基礎(chǔ)研究項目(課題名稱:醫(yī)院靜脈溶栓流程再造在急性缺血性卒中的應(yīng)用,編號142300410404)

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.03.010

2017-4-30

※為通訊作者