復(fù)方中草藥涂膜劑的制備

劉冬芝，賈小雙，劉艷昭

（哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，哈爾濱 150069）

復(fù)方中草藥涂膜劑的制備

劉冬芝，賈小雙，劉艷昭

（哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，哈爾濱 150069）

試驗(yàn)采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選復(fù)方中草藥涂膜劑的最佳制備工藝并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。將中藥材用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛。跃垡蚁┐?124（PVA-124）為涂膜劑基質(zhì)制成涂膜劑，以PVA-124、乙醇、甘油及聚丙烯酸鈉的用量為正交因素，設(shè)計(jì)四因素三水平正交試驗(yàn)。以藥膜的外觀、成膜時(shí)間、膜拉長倍數(shù)、膜韌性及附著性等為指標(biāo)，篩選出最佳制備工藝。

涂膜劑；成膜材料；制備工藝；正交試驗(yàn)

涂膜劑是指藥物溶解或分散于含成膜材料的溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用液體制劑[1]。用時(shí)涂于患處，溶劑揮發(fā)后形成薄膜以保護(hù)創(chuàng)面，同時(shí)逐漸釋放所含藥物起治療作用。有關(guān)涂膜劑吸收的試驗(yàn)及劑型改造方面的研究不斷增多，試驗(yàn)技術(shù)手段不斷完善，提高了涂膜劑研究的水平，目前涂膜劑在醫(yī)藥界受到重視的程度越來越高[2-5]。

涂膜劑適合中草藥復(fù)方、植物藥組方等多組分配伍的復(fù)雜情況。涂膜劑可同時(shí)容納中草藥提取物和極細(xì)藥粉，適應(yīng)中草藥復(fù)方用藥情況，制備工藝條件簡單，適合中草藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)現(xiàn)狀，便于推廣和應(yīng)用[6-7]。

1 復(fù)方中草藥提取工藝

準(zhǔn)確稱取蒲公英60 g、紫花地丁60 g、黃柏42 g、天花粉42 g、夏枯草32 g、三棱32 g混合均勻稱重，置坩堝中，加10倍量蒸餾水（30～40℃），攪拌，靜置浸泡1.5 h后用電子萬用爐加熱提取1 h，用4～8層紗布過濾分離提取液。

殘?jiān)屑尤胨幬?倍量的蒸餾水繼續(xù)提取1 h，過濾分離提取液，合并濾液，濾液濃縮體積至與藥物質(zhì)量比為1∶1。

加入95%乙醇使其濃度達(dá)到75%（邊加邊攪拌，避免局部乙醇濃度過高），冰箱中靜置24 h后過濾，濃縮至一倍量，重復(fù)一次，所得濃縮液密封于4℃冰箱保存，備用。

2 涂膜劑的制備工藝篩選

2.1 成膜漿液的制備

取聚乙烯醇（PVA-124），加85%乙醇50 mL浸泡24～48 h使其充分溶脹，棄去乙醇，加水適量，然后于85℃水浴加熱，使其較快溶于水中，得均勻無塊狀物或顆粒的膠漿，趁熱過濾，既得均勻無塊狀或顆粒物的漿液[15]。

2.2 藥物與附加物的加入

在攪拌下加入藥液10 mL，另將聚丙烯酸鈉、氮酮1.5%、苯甲酸鈉、甘油、冰片及吐溫-80加入適量乙醇液中，攪拌溶解，再加入PVA漿液中不斷攪至均勻。

注意在加入藥物、附加劑后的攪拌過程中，不宜攪拌得太快，否則易使得膠漿包裹大量的氣泡，影響成膜效果。

2.3 工藝篩選

正交因素見表1。

經(jīng)預(yù)試驗(yàn)并結(jié)合現(xiàn)有條件，選定聚乙烯醇（PVA-124）、乙醇、甘油及聚丙烯酸鈉構(gòu)成涂膜劑的基本處方，利用正交試驗(yàn)表，設(shè)計(jì)四因素三水平正交試驗(yàn)進(jìn)行篩選。

表1 正交因素表

2.3.1 一般性質(zhì)的考察

pH：取上述制備的不同配方的涂膜劑，用pHs-25型pH計(jì)測定各劑型的pH，越接近中性對(duì)皮膚的刺激越小，視為最好。

溶液外觀性狀：將各溶液按水樣液、稀黏液、黏液、稠黏液、凝膠狀進(jìn)行描述，以表述溶液稀稠度和黏度。

一般性質(zhì)以pH、外觀性狀進(jìn)行組合考評(píng)，分好、較好兩個(gè)極別。以接近中性、流動(dòng)狀黏性液為一般性質(zhì)好；以偏弱酸堿性或中性、流動(dòng)狀黏性液或非流動(dòng)狀黏性物為一般性質(zhì)較好。

2.3.2 成膜性

取上述配制好的各成膜材料溶液適量，涂抹于手背、腕部皮膚，成膜后，以成膜極薄、薄、適中、厚分級(jí)評(píng)價(jià)。以形成極薄膜的評(píng)級(jí)為差；膜薄、適中、厚評(píng)級(jí)為好。

2.3.3 成膜時(shí)間

取同體積量的藥液涂于等面積的載玻片上，于（37±2）℃恒溫放置，觀察成膜時(shí)間和表面質(zhì)量。成膜時(shí)間以同等條件下，成膜時(shí)間越短越好。

2.3.4 膜韌性測試

膜拉長倍數(shù)測定：準(zhǔn)備一鐵架臺(tái)，上端安裝有平行于桌面的鐵棒用于懸掛物體。在鐵棒和桌面間垂直固定一不銹鋼尺（最小刻度1 mm），以便測定時(shí)讀數(shù)。取制成的膜片，兩端分別用固定夾固定，水平放置并測量兩端夾子間的長度（約3.0 cm），作為膜的初始長度。測定各膜初始長度后，將一端固定夾垂直懸掛于鐵棒上并緊靠鋼尺，另一端固定夾（即下端）連接承重盤。持續(xù)增重至膜斷裂，讀取膜斷裂前拉伸的最大長度，以拉伸的最大長度對(duì)初始長度的比值（膜拉長倍數(shù)）作為膜韌性的一個(gè)指標(biāo)，測定3次取平均值。

膜感官柔軟性測試：取上述配制好的各成膜材料溶液適量，涂抹于手背、腕部皮膚，成膜后，觀察膜的感官柔軟性：以柔軟、較柔軟、硬標(biāo)明。軟是指成膜后皮膚基本無緊繃感，手感膜柔軟。較軟是指成膜后皮膚有一定的緊繃感，手感膜柔軟。硬指成膜后膜對(duì)皮膚有強(qiáng)烈的緊繃感且手感膜硬。

膜韌性評(píng)定綜合膜拉長倍數(shù)和膜的手感軟硬度，劃分3級(jí)：以膜拉長倍數(shù)＞1，手感膜軟為韌性較好；膜拉長倍數(shù)=1，膜手感較軟為韌性一般；不能測出膜拉長倍數(shù)，膜手感硬為韌性差。

2.3.5 膜強(qiáng)度測定

取制成的膜片，兩端分別用固定夾固定，兩固定夾間的膜長度約3.0 cm。一端懸掛于鐵架臺(tái)上，下端連接承重盤，持續(xù)增重至膜斷裂（在接近膜承受最大限量時(shí)每次增重5 g，持續(xù)時(shí)間20 s不斷裂時(shí)再增重），記錄膜斷裂前所承受的最大重量，測定3次的平均值作為膜強(qiáng)度測定結(jié)果（g）。膜強(qiáng)度以＞50 g為好，＜50 g為差。試驗(yàn)中每種膜測定3次，以平均值作為最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.6 膜附著性測試

取各試驗(yàn)組溶液涂抹于皮膚并成膜，測試膜附著于皮膚的強(qiáng)弱程度。以附著好、附著較好、附著差分級(jí)。附著性以附著于手背、手腕部的可運(yùn)動(dòng)皮膚不易脫落為附著好，以附著于非關(guān)節(jié)部皮膚不易脫落為附著較好，以附著非關(guān)節(jié)部皮膚易脫落為附著差。

2.4 膜片的制備

2.4.1 消泡

涂抹前必須進(jìn)行消泡處理，以免制得的藥膜帶有許多空洞而影響成品的外觀質(zhì)量，一般消泡的方法有3種，即保溫法、熱勻法、減壓法，本試驗(yàn)采用保溫法。即將配好的藥物膠漿至于約60℃水浴中，保溫15～30 min，可使氣泡受熱膨脹升至液面而消除。

2.4.2 制膜

取玻板10 cm×20 cm一塊，以75%乙醇涂擦一遍，趁濕鋪上一張兩邊寬余玻璃板的聚乙烯薄膜（即一般食品袋的薄膜），驅(qū)除殘余氣泡，使薄膜緊貼于玻璃板上，再把兩邊寬出的部分貼在玻璃板的反面。另取4塊載玻片平放在上面圍成4.8cm× 7.5cm的長方形凹槽并固定，得到面積為36 cm2，厚度為0.1 cm的模型。將待測溶液傾入該模型中，在溫度80℃下干燥，聚乙烯膜作為藥膜的襯材一起剪裁，于臨用時(shí)揭膜。

注意鋪展和干燥中，必須保持玻璃板處于水平面狀態(tài)，否則出現(xiàn)厚薄不等的薄膜；烘的時(shí)間不宜太長，否則易發(fā)生卷曲、皺縮或易脆裂。

2.4.3 脫膜

脫膜是涂膜劑制備中最后一步操作。脫膜是否得當(dāng)將直接影響到藥膜的外觀品質(zhì)。脫膜得好，可以得到一張完整的藥膜；反之，則膜容易被撕裂或不規(guī)則。為了便于脫膜，除了以上介紹的方法還有兩種常用的方法：用棉球在玻璃板上涂布少量液狀石蠟或吐溫-80。注意不要涂得過多，以免制得的藥膜不平整而影響外觀質(zhì)量；在玻璃板一側(cè)的邊緣，貼一條約0.7 cm寬的滌綸膠帶，讓膠帶的一邊與玻璃板的上緣對(duì)齊，并使膠帶的兩端略長于玻璃板約2 cm，這樣在涂膜、干燥后，只要將兩端的膠帶向上輕輕一拉，即可將藥膜脫下。而后膠帶也可以從藥膜上揭下。這樣脫下的膜邊緣整齊、無破損。

3 試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 試驗(yàn)結(jié)果

由表2可知，試驗(yàn)1號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為較好；成膜極薄且時(shí)間長，太薄無法測出拉長倍數(shù)，極其易斷，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處均易脫落。試驗(yàn)2號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為較好；成膜薄且時(shí)間長，感官柔軟，拉長倍數(shù)和強(qiáng)度尚可，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處均不易脫落。試驗(yàn)3號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為好；成膜厚度適中但時(shí)間長，感官柔軟，拉長倍數(shù)和強(qiáng)度尚可，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處均不易脫落。試驗(yàn)4號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為好；成膜厚度適中，拉長倍數(shù)較低，感官柔軟，強(qiáng)度較高，于關(guān)節(jié)處易脫落，非關(guān)節(jié)處不易脫落。試驗(yàn)5號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為好；成膜厚度適中成膜時(shí)間較短，拉長倍數(shù)較高，感官柔軟，強(qiáng)度較高，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處不易脫落。試驗(yàn)6號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為較好；成膜厚度適中成膜時(shí)間較短，拉長倍數(shù)適中，感官較軟，強(qiáng)度適中，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處均不易脫落。試驗(yàn)7號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為好；成膜厚成膜時(shí)間短；拉長倍數(shù)較低，感官較軟，強(qiáng)度較高，于關(guān)節(jié)處易脫落，非關(guān)節(jié)處不易脫落。試驗(yàn)8號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為較好；成膜厚且時(shí)間短，拉長倍數(shù)無，感官硬，強(qiáng)度適中，于關(guān)節(jié)處、非關(guān)節(jié)處易脫落。試驗(yàn)9號(hào)一般性質(zhì)評(píng)定為較好；成膜厚成膜時(shí)間短，拉長倍數(shù)適中，感官較軟，強(qiáng)度適中，于關(guān)節(jié)處易脫落。

4 結(jié)論

根據(jù)以上評(píng)定結(jié)果，涂膜劑最佳處方為：中草藥提取液10 mL、PVA-124 3 g、甘油3 mL、乙醇15 mL、聚丙烯酸鈉0.03 g，蒸餾水配置成50 mL涂膜劑，制得的藥膜符合涂膜劑的質(zhì)量要求，可應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐中。

[1]國家藥典委員會(huì).中國藥典（二部）[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005.

[2]鄭麗容,羅群,劉華珍.復(fù)方左氧氟沙星口腔潰瘍涂膜劑的制備[J].藥學(xué)研究,2008,27（5）:287-288.

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Preparation of Chinese Medicinal Compound Coating Agent

LIU Dongzhi,JIA Xiaoshuang,LIU Yanzhao

（Harbin Pharmaceutical Group Biovaccine Co.,Ltd.,Harbin 150069,China）

This experiment used orthogonal design to screen the best preparation process of traditional Chinese medicine compound coating,and evaluated the quality.Taken appropriate method to extract traditional Chinese medicines,used polyvinyl alcohol-124(PVA-124)as matrix made film to make coating agent.The test used PVA-124, ethanol,glycerol and sodium polyacrylate dosage for the orthogonal design of four factors and three levels orthogonal test.Experiment screened out the best preparation process by means of the film appearance,film-forming time,membranestretchedmultiples,membranetoughnessandadhesionasindex.

coating agent;film-forming material;preparation process;orthogonal test

R282；R283

A

1001-0084（2017）06-0038-04

2017-06-06

劉冬芝（1985-），女，黑龍江大慶人，主要從事于生物制品研究與應(yīng)用。