替米沙坦對非酒精性脂肪肝大鼠肝組織PPARs及脂聯(lián)素受體2表達的影響

黃曉慈，蔣樹林，劉復娜

(河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科，石家莊 050000)

研究報告

替米沙坦對非酒精性脂肪肝大鼠肝組織PPARs及脂聯(lián)素受體2表達的影響

黃曉慈，蔣樹林*，劉復娜

(河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科，石家莊 050000)

目的 探討替米沙坦對非酒精性脂肪肝大鼠肝組織PPARs及脂聯(lián)素受體2表達的影響。方法 40只雄性SD大鼠隨機分為正常對照組(NC,n=15)、高脂對照組(FC,n=15)、高脂+替米沙坦干預組(FT,n=10)。NC 組給予普通飼料，F(xiàn)C和FT組予高脂飼料喂養(yǎng)。12周末時隨機取NC組和FC組各5只做正葡萄糖高胰島素嵌夾實驗和肝組織HE染色，確定造模成功后，F(xiàn)T組給予替米沙坦5 mg/(kg·d)灌胃，NC和FC組以等容量生理鹽水灌胃，共4周。16周時應用高胰島素正葡萄糖嵌夾實驗技術穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注速率測定胰島素敏感性，檢測血清轉氨酶、血脂及空腹血糖水平；應用逆轉錄聚合酶鏈反應法測定肝組織中過氧化物本酶體增殖活化受體(PPARs)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)和血管緊張素II 1型受體(AT1R)的表達。結果 與NC組相比，F(xiàn)C組肝組織PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA表達顯著下降(P<0.01)，AT1R mRNA表達較NC組升高(P<0.01)；FT組PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA表達較FC組升高(P<0.01)；FT組血清轉氨酶、血脂及空腹血糖水平較FC組改善。結論 替米沙坦能降低NASH大鼠的體重和肝指數(shù)，調節(jié)糖脂代謝并改善胰島素抵抗狀態(tài)，對NASH大鼠肝臟具有保護作用。

替米沙坦；非酒精性脂肪性肝??；胰島素抵抗；PPARs；脂聯(lián)素受體2

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷，為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活動性進展期類型，可進展為肝硬化或肝癌。NASH的發(fā)病率在我國逐年上升，已成為一種危害人類健康的常見慢性肝臟疾病。廣東、北京、上海等地健康人群普查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率達10%～25%，與一些發(fā)達國家的NAFLD發(fā)病近似[1，2]。NAFLD已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病病因，其中發(fā)展為肝硬化和肝癌者分別有5%～10%和1%～2%[3，4]，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[5]。美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會提出IR是NAFLD的始動及中心環(huán)節(jié)[6]。我們的研究旨在復制NAFLD IR大鼠模型，給予兼有血管緊張素受體阻滯劑(ARB)與可能具有激活過氧化物酶增殖活化受體(PPARs)雙重作用的替米沙坦干預，探討其對NASH大鼠肝臟脂肪變性及炎癥程度和胰島素敏感性的作用，為臨床應用替米沙坦防治NASH/NAFLD提供理論和實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

選用清潔級成年雄性SD(Sprague Dawley)大鼠40只，體重(200±20)g，由河北醫(yī)科大學實驗動物中心提供【SCXK(冀)2013-1-003】，飼養(yǎng)于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院實驗室【SYXK(冀)2016-003】，自由飲食。準確稱重、標記，適應性喂養(yǎng)1周后，隨機分為3組，正常對照組(NC,n=15)，高脂對照組(FC,n=15)，高脂+替米沙坦干預組(FT,n=10)。

1.2 動物飼養(yǎng)與標本采集

全部動物均在同一實驗室按清潔級大鼠分籠飼養(yǎng)，溫度22～28℃，明暗周期12 h(06：00 ～ 18：00)，自由進食水。NC組飼以普通飼料16周。FC及FT組予高脂飲食(84%普通飼料+1%膽固醇+5%蛋黃粉+10%豬油)，膽固醇購于南京新百藥業(yè)有限公司，蛋黃粉及豬油購于廣州金益食品有限公司，普通飼料由河北醫(yī)科大學實驗動物中心提供。于12周末時，隨機取NC和FC組各5只做高胰島素正葡萄糖嵌夾實驗和肝組織HE染色，確定造模成功(平均葡萄糖輸注速率每分鐘mg/kg，NC組vs. FC組：(20.98±2.13)vs.(12.81±1.73)，P<0.01)。FT組以替米沙坦(美卡素，由勃林格殷格翰公司生產)5 mg/(kg·d)灌胃4周，F(xiàn)C和FT組繼續(xù)高脂飲食至16周，NC和FC組予等量生理鹽水灌胃。16周末，2%戊巴比妥鈉腹腔麻醉，鉗夾實驗前股靜脈取血，結束后分離并取出肝臟，稱重，計算肝指數(shù)(肝濕重/體重×100%)，于肝右葉中部取肝組織1 cm × 1 cm × 0.5 cm大小，4%多聚甲醛固定制備石蠟切片，另取肝組織約100 mg放入EP管內，立即投入液氮中，后于-70℃冰箱保存，用于RT-PCR測定。

1.3 高胰島素正常葡萄糖鉗夾實驗

大鼠禁食12 h，2%戊巴比妥鈉(60 mg/kg)腹腔麻醉。仰臥位固定,切開左側腹股溝皮膚，分離股靜脈，取血約1 mL用于轉氨酶、血脂等生化指標的測定。后于股靜脈插入靜脈留置針，葡萄糖和胰島素(恒速)由微量泵經股靜脈泵入。靜置30 min，剪尾法尾靜脈取血1滴,羅氏血糖儀測定血糖，記錄基礎血糖(BBG)。先進行持續(xù)胰島素輸注，速率為每分鐘10 mU/kg。每5 min測血糖1次，如低于基礎值0.5 mmol/L,開始輸注10%葡萄糖，速度從每分鐘4～6 mg/kg開始，根據(jù)血糖值不斷調整葡萄糖的輸注速率，使血糖維持在BBG±0.5 mmol/L范圍至穩(wěn)態(tài)，共120 min(從胰島素輸注計)，并計算達到穩(wěn)態(tài)后平均葡萄糖輸注速率VGIR60-120。

1.4 光鏡標本的制備和觀察

將肝組織用4%的多聚甲醛固定制備石蠟切片，蘇木精-伊紅(HE)染色，光鏡下觀察肝細胞脂肪變性分度、炎癥活動度[7]，切片均由有經驗的病理科醫(yī)師評分，每張切片選取5個高倍視野。

1.5 血清轉氨酶、血脂、血糖和胰島素敏感性測定

采用德國Bayer公司全自動生化分析儀測定轉氨酶、血脂，羅氏血糖儀測定空腹血糖。實驗中60 min至120 min的13個GIR平均值，即為GIR60-120，GIR越小，機體IR越嚴重，反應了大鼠胰島素的敏感性。

1.6 RT-PCR方法檢測肝組織中PPARα、PPARγ、AdipoR2、AT1R mRNA表達

用Trizol試劑盒(北京賽百盛基因有限公司)提取肝組織總RNA，在逆轉錄酶MMLV(北京賽百盛基因有限公司)的催化下合成cDNA，取2 μL cDNA為模板在TaqDNA聚合酶(北京賽百盛基因有限公司)催化下進行PCR擴增，引物由北京賽百盛基因有限公司合成。PPARα上游引物：5′-gattcggaaactgcagacctc-3′，下游引物：5′-ttaggaactctcgggtggatga-3′，擴增產物大小為444bp。PPARγ上游引物：5′-atggagcctaagtttgagtttgct-3′，下游引物：5′-ggatgtcctccgatgggcttca-3′，擴增產物大小139bp。AdipoR2上游引物：5′-atgtttggcc-acccctcagta-3′，下游引物：5′-agcctatctgccctatggt-3′，擴增產物大小140bp。AT1R上游引物：5′-ccagcgtaagt-ttcaatc-3′，下游引物：5′-tagggctttccaaataagagta-3′，擴增產物大小350bp。內參照GAPDH上游引物：5′-ccttcattgacctcaactac-3′，下游引物：5′-ggaaggcc-atgccagtgagc-3′，擴增產物大小594bp。擴增條件：94℃預變性4 min，94℃變性40 s，退火溫度分別為56℃、60℃、55℃、57℃及59℃ 50 s，72℃延伸90 s，循環(huán)30次，72℃延伸10 min。PCR產物6 μL在1%瓊脂糖凝膠電泳，紫外透射儀觀察，應用Quantity One凝膠圖象分析軟件對目的電泳條帶分析，以相應內參電泳條帶作為參照，結果以兩者積分吸光度比值表示。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 體重和肝指數(shù)

各組大鼠初始體重差異無顯著性(P=0.075>0.05)，至造模結束，各組動物均無死亡。FC組大鼠性情溫順，喜臥懶動，皮毛凌亂，光澤度差，大便稀松，其體重、肝指數(shù)隨周齡增加而增加，與NC組相比差異有顯著性(P<0.01)。FT組體重、肝指數(shù)較FC組顯著降低(P<0.01)。(表1、2)

表1 各組大鼠體重變化比較Tab.1 Comparison of the body weight of rats in the three groups

注：與NC組比較，**P<0.01；與FC比較，##P<0.01。

Note. Compared with the NC group,**P<0.01；compared with the FC group,##P<0.01.

表2 各組大鼠肝濕重和肝臟指數(shù)變化Tab.2 Comparison of liver weight and liver index in the rats of each group

注：與NC比較，**P<0.01；與FC組比較，##P<0.01。

Note. Compared with the NC group,**P<0.01；compared with the group FC,##P<0.01.

2.2 肝組織HE染色

NC組大鼠肝細胞形態(tài)、小葉結構及匯管區(qū)無異常。FC組大鼠呈彌漫性大泡性為主的脂肪變，以中央靜脈周圍最明顯，可見程度不等的小葉內及匯管區(qū)炎癥，小葉內可見灶性壞死，甚至部分壞死灶融合形成橋接壞死。FT組肝細胞脂肪變性及炎癥分級較FC組減輕(P<0.05)。(圖1，表3)

2.3 血清生化、血糖及胰島素敏感性變化

FC組血清ALT、AST、TC、TG、空腹血糖水平較NC組明顯升高(P均<0.01)，血清HDL水平及GIR較NC組明顯下降(P<0.01)。與FC組相比，F(xiàn)T組血清ALT、AST水平均明顯下降(P<0.01)，血清TC、TG水平與FC組相比存在下降趨勢，但差異無顯著性(P>0.05)，血清HDL水平較FC組上升但差異無顯著性(P>0.05)；FT組空腹血糖較FC下降(P>0.05)，GIR較FC組升高(P<0.01)。(表4)

注：A：正常對照組;B：高脂對照組;C：干預組。圖1 各組大鼠肝臟病理學變化(HE染色，×400)Note. A：a rat from the NC group；B：a rat from the FC group；C：a rat from the FT group.Fig.1 Pathological changes of liver tissues in the rats

分組Groups肝細胞脂肪變性(F)Steatosisofhepatocytes肝組織炎癥分級(G)HistologicalinflammatorygradeF0F1F2F3F4meanrankG0G1G2G3meanrankA1000005.5100006.0B0023523.65**025323.15**C0342117.35**#162117.35**#

注：與NC組比較，**P<0.01；與FC組比較，#P<0.05。

Note. Compared with the NC group,**P<0.01；compared with the FC group,#P<0.05.

表4 16周末三組間各參數(shù)比較Tab.4 Comparison of parameters between the three groups at the end of 16th week

注：與NC組比較，*P<0.05，**P<0.01；與FC組比較，#P<0.05，##P<0.01。

Note. Compared with the NC group,*P<0.05，**P<0.01；compared with the FC group,#P<0.05，##P<0.01.

2.4 肝組織PPARα、PPARγ、AdipoR2及AT1R mRNA的表達

與NC組比較，F(xiàn)C組肝組織PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA的表達均顯著下降(P<0.01)，AT1R mRNA的表達較NC組升高(P<0.01)。與FC組比較，F(xiàn)T組肝組織PPARα、PPARγ、AdipoR2mRNA的表達均升高(P<0.01)，AT1R mRNA的表達較FC組升高，差異無顯著性(P>0.05)。(圖2，表5)

表5 各組大鼠肝組織PPARα和PPARγ mRNA表達Tab.5 RT-PCR of PPARα and PPARγ’s mRNA content in rat livers of each group

注：與NC組比較，**P<0.01；與FC組比較，##P<0.01。

Note. Compared with the NC group,**P<0.01; compared with the FC group,# #P<0.01.

圖2 各觀察指標在各組肝組織中的表達(a.PPARα mRNA，b.PPARγ mRNA，c.AdipoR2 mRNA，d.AT1R mRNA)Fig.2 Expression of the indexes in hepatic tissues (a.PPARα mRNA，b.PPARγ mRNA，c.AdipoR2 mRNA，d.AT1R mRNA)

3 討論

NAFLD已經成為我國除慢性乙型病毒性肝炎外另一重要的慢性肝病[8]。研究表明，肝細胞線粒體功能障礙在NAFLD的形成過程中起重要作用[9]；IR不僅是NAFLD的發(fā)病因素，也與NASH的發(fā)生密切相關[10]。在IR的狀態(tài)下，由于胰島素對脂肪代謝的調節(jié)作用減弱，脂肪組織分解增加，血中游離脂肪酸(FFA)增多，肝細胞對FFA的攝取及TG合成增多，肝內脂肪合成增加，超過了肝細胞氧化利用和合成脂蛋白轉運出去的能力。此外，增多的FFA可導致高胰島素血癥，血中的胰島素又促進脂肪的合成，抑制其分解，進一步使血脂升高，肝細胞內脂肪沉積，肝細胞腫大變性形成脂肪肝?？梢姼咭葝u素血癥、IR與脂肪肝形成密切相關[11]

PPARα是一類主要在肝臟表達由配體激活的核轉錄因子，參與調節(jié)脂肪酸β氧化及脂蛋白合成中相關基因的表達，促進肝臟脂代謝，改善IR[12]。Konig等[13]研究發(fā)現(xiàn)活化的PPARα可抑制固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBPs)的活性，從而減少脂肪酸和TG的合成。PPARγ具有脂肪組織特異性，參與脂肪細胞的分化[14],調節(jié)脂肪酸代謝的多個環(huán)節(jié)，使脂肪酸轉運蛋白和脂肪酸轉運酶表達增加，刺激肝細胞對脂肪酸的攝取和向脂酰CoA的轉化，促進脂質代謝，使血脂濃度降低。PPARγ可選擇性的促進FFA被脂肪攝取，使葡萄糖在肌肉和肝臟中利用增加，改善糖代謝。PPARγ可下調脂肪特異蛋白瘦素的表達，抑制食物的攝取[15]。以上研究表明PPARα及PPARγ低表達與NASH的發(fā)生發(fā)展關系密切。

脂聯(lián)素受體有兩種異構體，即脂聯(lián)素受體1 (AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)[16]。脂聯(lián)素與主要表達于肝臟的AdipoR2結合后，激活AMP激酶，并使乙酰輔酶A羧化酶的活性降低，丙酰輔酶A含量減少，減輕肝臟脂肪沉積。它主要參與炎癥和能量代謝等病理生理過程，與受體結合后發(fā)揮胰島素增敏、保護肝臟、抗炎和抗動脈粥樣硬化等作用。NASH時，由于IR和高胰島素血癥發(fā)生，通過磷酯酰肌醇-3激酶途徑使脂肪組織和骨骼肌AdipoRs的表達下調[17]，脂聯(lián)素與AdipoRs的結合減少，降低了脂聯(lián)素的效應，進一步加重IR，形成惡性循環(huán)，促進NASH發(fā)生發(fā)展。Shinizu等[18]研究發(fā)現(xiàn)14例NAFLD患者與7例健康人比較，肝臟AdipoR2表達顯著下降，而AdipoR1表達兩組間無差異。國內研究發(fā)現(xiàn)[19]NAFLD大鼠肝臟AdipoR1表達增加而AdipoR2表達減少，推斷脂聯(lián)素受體在肝臟表達異常，尤其AdipoR2表達少與NAFLD形成和發(fā)展密切相關。

以上分析表明，肝臟細胞PPARs和AdipoRs的表達水平是NAFLD/ NASH發(fā)生發(fā)展的細胞分子學基礎。本實驗通過高脂飲食復制NASH大鼠模型，發(fā)現(xiàn)FC組大鼠體重明顯增加，肝臟脂肪變性及炎癥程度明顯，且存在IR。肝組織PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA表達水平明顯低于NC組(P<0.01)，由此推斷PPARα、PPARγ及AdipoR2低表達狀態(tài)在NASH的發(fā)生發(fā)展過程中同時存在，改善三者在肝組織中的表達可能對改善NASH和IR有益；至于三者在NASH和IR發(fā)生時同時低表達狀態(tài)的發(fā)生機制以及三者間的關系，本研究未涉及。

替米沙坦是一種非肽類血管緊張素Ⅱ受體阻滯(ARBs)，與血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)結合后，阻斷AngII的生物學作用，降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的活性。阻斷RAS后血清脂聯(lián)素水平顯著升高，過度激活的RAS可使機體胰島素敏感性明顯減低。本研究表明，經替米沙坦干預后肝組織PPARα、PPARγ及AdipoR2mRNA表達明顯上調，三者在肝組織中的低表達狀態(tài)明顯改善。PPARα表達增強，可促進肝細胞對攝取的脂肪β氧化，減輕肝細胞脂肪變性；肝組織PPARγ上調，盡管通過促進肝細胞對FFA攝取和TG的合成，對肝細胞脂肪變的恢復不利，而在周圍組織如肌肉和脂肪組織中PPARγ高表達則可調節(jié)血脂，減少脂質經血向肝臟的流動從而間接減輕肝臟脂肪沉積。

綜上所述，替米沙坦可使IR-NASH大鼠肝組織PPARα、PPARγ及AdipoR2三者低表達狀態(tài)明顯改善，從而改善模型大鼠的糖脂代謝，提高胰島素敏感性，減輕肝臟脂肪沉積及肝細胞損傷。NAFLD/NASH時PPARs與AdipoRs表達與肝細胞線粒體功能失調相關細胞分子學機制及調節(jié)因子研究，是今后深化研究的方向。

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Effects of telmisartan on the expressions of PPARs and adiponectin receptor2 in the liver tissue of rat with nonalcoholic steatohepatitis

HUANG Xiao-ci, JIANG Shu-lin*, LIU Fu-na

(Department of Gastroenterology, Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China)

Objective To explore the effects of telmisartan on expression of peroxisome proliferators PPARs activated receptors and adiponectin receptor 2 in rats with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Methods Forty male SD rats were randomized into normal-diet control group (NC,n=15), high fat-diet control group (FC,n=15), and high fat-diet with telmisartan group (FT,n=10). NC group was given standard diet and the other two groups were given high-fat diet.At the end of the 12th week, 5 rats which were randomly selected from both the NC and FC groups were given euglycermic hyperinsulinemia clamp to see if fat-liver model of rats with insulin resistance was successfully induced, and rat livers were removed for pathological examination to determine the extents of NASH. Afterwards, rats in the FT group was given telmisartan (5 mg/kg·d) while rats in both the NC and FC groups were given the same volume of 0.9% saline solution by intragastric gavage for another 4 weeks.After glucose infusion rates (GIRs) were obtained by the euglycermic hyperinsulinemia clamp technique at the end of the 16th week, all rats were sacrificed and the body weight was recorded, and serum lipids, aminotransferases and fasting blood glucose were measured. The mRNA expressions of peroxisome proliferator activated receptors (PPARs), adiponectin receptor-2 and angiotensin II type-1 receptor in the liver tissue were assessed by semi-quantitative reverse transcriptase polymerase chain reactions. Results The expressions of PPARα, PPARγ and AdipoR2 mRNA in the liver tissue of FC group were decreased significantly compared with the NC group (P<0.01), and the expression of AT1R mRNA of the liver tissue in FC group was increased significantly compared with NC group (P<0.01). Compared with the FC group, the expressions of PPARα, PPARγ and AdipoR2 mRNA in the FT group were increased (P<0.01).Serum aminotransferases, lipids and fasting blood glucose level in the rats of FC group were increased significantly compared with rats of the NC group (P<0.01), and serum aminotransferases, lipids and fasting blood glucose level in the rats of FT group were greatly improved compared with the FC group. Conclusions Telmisartan can improve glucose and lipid metabolism, stop weight gain, decrease liver index, and alleviate steatosis and inflammation of NASH rats by improving insulin resistance. Telmisartan may play an effective role in the protection of rat liver with NASH.

Nonalcoholic fatty liver hepatitis; Insulin resistance; Peroxisome proliferators activated receptor; PPAR; Telmisartan; Adiponectin receptor 2

JIANG Shu-lin. Email： shulinjiang1@aliyun.com

黃曉慈(1984-)，女，碩士研究生。研究方向：非酒精性脂性肝病。

蔣樹林(1965-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導師。主要從事慢性肝病、幽門螺桿菌及消化內鏡臨床及科研工作。Email: shulinjiang1@aliyun.com

Q95-33

A

1005-4847(2017)03-0289-06

10.3969/j.issn.1005-4847.2017.03.010

2016-09-19