連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉治療細菌性肺炎療效及對血漿內(nèi)毒素的影響*

劉 珺王 博顏瓊枝韓天雄夏 韻△顏乾麟

（1.上海同濟大學附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072；2.上海同濟大學附屬楊浦醫(yī)院，上海200090）

·研究報告·

連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉治療細菌性肺炎療效及對血漿內(nèi)毒素的影響*

劉 珺1王 博2顏瓊枝1韓天雄1夏 韻1△顏乾麟1

（1.上海同濟大學附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072；2.上海同濟大學附屬楊浦醫(yī)院，上海200090）

目的 觀察連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉對細菌性肺炎的療效及其對血漿內(nèi)毒素水平的影響。方法 將80例細菌性肺炎患者隨機分為治療組與對照組兩組，各40例。治療組用連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉治療，對照組用頭孢美唑鈉治療，療程為7 d。結(jié)果 治療組總有效率97.50%，對照組總有效率82.50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組在發(fā)熱、咳嗽、咯痰等改善方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；氣促或喘兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組胸痛、口渴、煩躁、舌苔、脈象改善方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療組與對照組治療后中醫(yī)癥狀積分分別為 （4.50±0.67）、（8.63±2.56）分，分別低于治療前的 （20.76±5.42）、（19.48±6.21）分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組比較，治療組改善更明顯（P＜0.05）。兩組治療后白細胞、中性粒細胞、CRP指標均較治療前減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療組在降低白細胞、中性粒細胞方面與對照組相比無統(tǒng)計學意義，但治療后，治療組CRP低于對照組（P＜0.01）。治療后治療組和對照組內(nèi)毒素分別為（25.38±5.75）、（59.81±12.48）pg/mL，分別低于治療前的（137.45±87.36）、（128.69±75.22）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組比較，治療組改善更明顯（P＜0.05）。結(jié)論 連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉能有效治療細菌性肺炎，改善臨床癥狀，降低內(nèi)毒素水平。

連術顆粒 頭孢美唑鈉 細菌性肺炎 血漿內(nèi)毒素

細菌性肺炎是最常見的肺炎，也是最常見的感染性疾病之一。該病發(fā)病率較高，可伴發(fā)內(nèi)毒素蓄積，繼發(fā)菌血癥或感染性休克等，對人類健康威脅極大?？咕幬锏膹V泛應用使肺炎的治愈率增加，病死率明顯減少。但抗生素的應用并不能減少感染引起的內(nèi)毒素增加。連術顆粒為國醫(yī)大師顏德馨教授創(chuàng)制的治療發(fā)熱性腹瀉（大腸濕熱證）的經(jīng)驗方。前期動物實驗［1］及臨床初步研究［2］均提示其具有抗內(nèi)毒素作用。已知感染是造成內(nèi)毒素血癥的最主要原因之一，而肺炎是最常見的感染性疾病之一，且中醫(yī)認為肺與大腸相表里，調(diào)治腸道可以治療肺部疾病。本研究擬通過觀察連術顆粒對肺炎的療效，探討其治療肺炎的作用及抗內(nèi)毒素的多面有效性，同時為中醫(yī)“異病同治”提供數(shù)據(jù)支持。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷參照文獻［3］，中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》制定，辨證為痰熱蘊肺證［4］。排除標準：1）重癥肺炎患者。2）合并肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴張、或其他肺部疾病者。3）年齡在65周歲以下，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。4）合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。5）不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效安全性判斷者。6）未簽署知情同意書者。

1.2 臨床資料 選取2014年9月至2016年9月上海市第十人民醫(yī)院急診、住院細菌性肺炎患者共80例，將其按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各40例。治療組男性25例，女性15例；平均（52.65± 15.48）歲；平均病程（3.22±1.42）d。對照組男性23例，女性 17例；平均（53.96±14.92）歲；平均病程（3.53± 1.44）d。兩組患者性別、年齡、病程和癥狀體征及實驗室檢查方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用頭孢美唑鈉（四川合信藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，批號：H20052069）1 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜滴，每日2次。7 d為1療程。治療組在此基礎上，加用連術顆粒（中藥組成：黃連3 g，蒼術9 g，白頭翁9 g，馬齒莧15 g。由江陰天江藥業(yè)有限公司制成免煎顆粒）每次1包，每日2次，開水沖服。

1.4 觀察指標 觀察患者臨床療效，及治療前后中醫(yī)癥狀體征。采外周血檢測白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白（CRP）、血漿內(nèi)毒素水平變化。中醫(yī)癥狀積分比較參照 《中醫(yī)病證診斷療效標準》［4］。收集患者血漿、血清。采用全自動生化儀監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、便常規(guī)指標。采用免疫比濁法測定CRP濃度（濟南希森美康醫(yī)用電子有限公司生產(chǎn)的試劑盒）。內(nèi)毒素測定采用鱟試驗偶氮顯色法，操作方法按藥盒說明書進行（試劑盒由湛江海洋生物制品廠提供）。安全性評價：一般體格檢查；血、尿、便常規(guī)化驗，心電圖、肝功能（ALT、AST）、腎功能檢查（BUN、Cr）檢查。

1.5 療效標準 療效標準參照文獻［5］制定。痊愈：發(fā)熱消失、咳嗽氣喘、咯痰消失、呼吸困難消失、肺部濕啰音消失、肺部X線檢查炎性病灶完全吸收。顯效：咳嗽喘悶明顯改善，肺部濕啰音減少或基本消失，肺部X線檢查炎性病灶明顯吸收。好轉(zhuǎn)：咳嗽氣喘有所好轉(zhuǎn)，呼吸困難緩解，肺部濕啰音較入院時有所改善，肺部X線炎性病灶稍有吸收。無效：咳喘無好轉(zhuǎn)，癥狀或體征無改善跡象。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗；兩組療效比較采用Mann-Whitney檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者總體療效比較 見表1。結(jié)果為治療組總有效率97.50%，高于對照組的82.50%（P＜0.05）。

表1 兩組患者疾病療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后主要癥狀比較 見表2。結(jié)果為治療組在發(fā)熱、咳嗽、咯痰等改善方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；氣促或喘兩組相近（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后主要癥狀比較（n）

2.3 兩組患者次要中醫(yī)癥狀體征比較 見表3。結(jié)果為治療組胸痛、口渴、煩躁、舌苔、脈象改善方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 結(jié)果為治療組與對照組治療后中醫(yī)癥狀積分分別為（4.50±0.67）、（8.63± 2.56）分，分別低于治療前的 （20.76±5.42）、（19.48± 6.21）分；兩組比較，治療組改善更明顯（均P＜0.05）。2.5 兩組治療前后血白細胞、中性粒細胞、CRP比較見表4。兩組治療后白細胞、中性粒細胞、CRP指標均較治療前減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療組在降低白細胞、中性粒細胞方面與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，但治療后，治療組CRP低于對照組（P＜0.01）。

表3 兩組患者治療前后次要中醫(yī)癥狀體征比較（n）

表4 兩組治療前后血白細胞、中性粒細胞、CRP比較（±s）

表4 兩組治療前后血白細胞、中性粒細胞、CRP比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。

組別時間 CRP（mg/L）白細胞（×109/L）中性粒細胞（%）治療組治療前 83.47±35.73（n＝40）治療后 15.78±6.39*△對照組治療前 86.39±39.65 13.47±3.33 84.36±6.94 6.85±1.38*60.30±6.76*13.93±3.80 83.61±5.15（n＝40）治療后 22.39±6.88*7.50±2.67*68.74±10.70*

2.6 兩組治療前后血漿內(nèi)毒素水平比較 結(jié)果為治療后治療組和對照組內(nèi)毒素分別為 （25.38±5.75）、（59.81±12.48）pg/mL，分別低于治療前的 （137.45± 87.36）、（128.69±75.22）pg/mL；兩組比較，治療組改善更明顯（均P＜0.05）。

2.7 安全性評價 兩組患者在治療過程中均未見嚴重不良反應。兩組用藥前后尿常規(guī)、便常規(guī)、ALT、AST、BUN、Cr差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療未引起心電圖改變。

3 討 論

細菌性肺炎主要包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等肺炎，常見癥狀為咳嗽、咳痰，或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰或血痰，伴或不伴胸痛。常伴血白細胞總數(shù)和中性粒細胞升高?？咕委熓菦Q定細菌性肺炎預后的關鍵。頭孢美唑鈉是一種半合成的頭霉素衍生物，為第二代頭孢菌素，對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶有較好的穩(wěn)定性。能夠抵抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶的滅活，并能夠殺滅對頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的菌株。它通過與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制增殖期細菌的細胞壁合成，而發(fā)揮殺菌作用。本研究亦驗證了頭孢美唑鈉治療急性肺炎的有效性。

臨床上對內(nèi)毒素血癥 （ETM）的研究始于感染性疾患。隨著檢測內(nèi)毒素的鰲試驗方法的不斷改進，人們對ETM的研究也逐步深入。人體的ETM可分為外源性和內(nèi)源性兩大類，外源性由革蘭氏陰性菌、陽性菌等感染，細菌釋放出大量內(nèi)毒素至血液所致；內(nèi)源性（腸源性內(nèi)毒素血癥）則多因嚴重感染造成微循環(huán)障礙，腸道黏膜組織缺血，黏膜屏障遭到破壞，腸道內(nèi)活的或死的細菌及其代謝產(chǎn)物，包括內(nèi)毒素，通過解剖學完整的腸黏膜屏障，侵入腸道以外部位。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，白細胞數(shù)變化，甚至出血，心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、休克等。抗菌藥物能殺滅細菌，但不能滅活菌體溶解后產(chǎn)生的內(nèi)毒素，反而有可能會加重內(nèi)毒素產(chǎn)生。有研究表明與PBP3結(jié)合的抗生素導致細菌絲狀體形成，細菌在死亡之前繼續(xù)反常生長數(shù)小時，內(nèi)毒素含量增多，最終釋放增多［6］。

連術顆粒為著名中醫(yī)專家顏德馨教授治療發(fā)熱性腹瀉的經(jīng)驗方。本方以具清熱燥濕之要藥黃連作為主藥，以清除濕熱，解脫脾困之縛；采用具運脾燥濕之蒼術，以溫運脾陽，促使?jié)耢疃⑦\健，以彌補黃連之不足，連、術合用，具清熱燥濕，溫陽運脾之雙重作用，此為治療之要妙。更用白頭翁、馬齒莧等藥以加大清熱解毒之功，多藥配伍，共奏醒脾化濕，清熱解毒，理腸止瀉之效。本課題組前期研究表明，連術顆粒能有效治療感染性腹瀉［2，7］。在體外，連術顆粒能對抗干酵母致熱模型體溫升高，并對傷寒桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌等試驗菌均有一定的抑制作用［8］。對腹腔注射脂多糖（LPS）誘發(fā)內(nèi)毒素血癥的腹瀉大鼠模型中，連術顆粒能保護腸黏膜機械屏障及免疫屏障，減少腹瀉次數(shù)，降低血中D-乳酸、一氧化氮（NO）、二胺氧化酶（DAO）含量，并能增加小腸IgA漿細胞數(shù)目及小腸黏液SIgA含量［1，9］。提示主要是通過抗內(nèi)源性內(nèi)毒素的吸收來抗內(nèi)毒素血癥。

肺炎屬于中醫(yī)學“風溫”“肺熱咳嗽”等范疇，病機為外感溫熱毒邪侵襲肺衛(wèi)，致陽氣郁閉，痰熱內(nèi)蘊，其治療以清、解、化為主要方法。肺炎（痰熱蘊肺）與感染性腹瀉（大腸濕熱）都存在腸黏膜微環(huán)境破壞及內(nèi)毒素入侵的病理過程。二者均為“熱邪”入侵、伴有“痰（或濕）”的病理產(chǎn)物?！疤怠薄皾瘛倍际求w內(nèi)水液代謝異常產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，均與“脾主運化”功能失常有關，且“脾為生痰之源，肺為儲痰之器”，通過健脾可以達到祛濕并理肺化痰的目的。且中醫(yī)認為肺與大腸相表里，通過調(diào)治大腸經(jīng)，可以起到治療肺系疾病的效果。因此，理論上連術顆?？梢酝ㄟ^清熱解毒、燥濕化痰作用治療肺炎。

研究表明，黃連具有顯著的抗菌抗病毒作用，且抗菌譜很廣，對革蘭氏陽性和陰性細菌及總型流感病毒，真菌類均有一定的抑制作用，對呼吸系統(tǒng)常見的金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、銅綠假單胞菌等都有一定抑制或殺傷作用［10］。動物實驗表明黃連對肺炎具有治療作用［11］，黃連素對急性肺損傷大鼠通過膽堿能通路發(fā)揮抗炎作用［12］；更多研究證實黃連及以黃連為主的中藥處方，均具有抗內(nèi)毒素作用［13-14］。白頭翁有廣譜的抗菌作用［15］，白頭翁湯對LPS誘導內(nèi)皮細胞損傷具有保護作用［16］，白頭翁醇提物可通過抑制LPS刺激肝枯否式細胞分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素-1和白細胞介素-6而發(fā)揮抗炎作用［17］，提示其具有抗內(nèi)毒素作用。馬齒莧《本草經(jīng)疏》言其“能散肺家之熱”，主入大腸經(jīng)，肺與大腸相表里，大腸的傳導變化與肺的肅降有關，故馬齒覓善治大腸即有助于肺氣的肅降?，F(xiàn)有醫(yī)家用其治療肺癰及其他痰熱壅肺的肺系感染效果顯著［18］。藥理研究表明其具有抑菌、抗缺氧、抗氧化等藥理作用［19］，可調(diào)整腸道菌群失調(diào)、改善內(nèi)毒素血癥［20］。方中妙用蒼術，《本草從新》言其能“燥胃強脾，發(fā)汗除濕”?？捎糜谕飧斜碜C兼痰濕者，且有培土生金之功，通過燥濕而化痰，與諸清熱藥同用，燥不傷陰。研究表明蒼術對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金葡菌、多種真菌都有抑制作用［21］。

本研究發(fā)現(xiàn)連術顆粒聯(lián)合頭孢美唑鈉可有效治療細菌性肺炎，并能降低肺炎誘發(fā)的內(nèi)毒素升高，效果均優(yōu)于單純西藥治療，推測其發(fā)揮作用的主要機制在于抗菌、抗炎、抗內(nèi)毒素。亦部分解釋了中醫(yī)“異病同治”的作用機制。

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Effect of Lianzhu Granule Combined with Cefmetazole on Bacterial Pneumonia and Plasma Endotoxin

LIU Jun，WANG Bo，YAN Qiongzhi，et al. The Tenth People's Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200072，China.

Objective：To observe the effect of Lianzhu Granule combined with cefmetazole on bacterial pneumonia and plasma endotoxin.Methods：80 patients with bacterial pneumonia were randomly divided into two groups，40 cases in each group.The treatment group was treated with Lianzhu Granule combined with cefmetazole，while the control group was treated with cefmetazole，7 days for a course.The clinical efficacy was observed and TCM symptom score before and after treatment was compared.Peripheral blood leukocytes，neutrophils，CRP and plasma endotoxin were detected.Results：The clinical efficacy of the treatment group was better than that of the control group（P＜0.05）.In regards to the improvement on fever，cough，expectoration，and other symptoms，the treatment group was better than that of the control group（all P＜0.05）.After treatment，the levels of white blood cells，neutrophils，CRP and plasma endotoxin in the two groups were lower than those before treatment（all P＜0.01）.After treatment，CRP and plasma endotoxin in the treatment group were lower than those in the control group（all P＜0.01）.Conclusion：Lianzhu Granule combined with cefmetazole can be effective in the treatment of bacterial pneumonia.It improves the clinical symptoms and reduces endotoxin levels.

Lianzhu Granule；Cefmetazole；Bacterial pneumonia；Plasma endotoxin

R563.1

A

1004-745X（2017）05-0771-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.05.006

2017-02-04）

顏乾麟上海市名老中醫(yī)學術經(jīng)驗研究工作室（ZYSNXD-CC-MZY024）；海派中醫(yī)流派傳承研究基地顏氏內(nèi)科基地（ZYSNXD-CC-HPGC-JD-007）；國家中醫(yī)藥管理局“顏乾麟全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室”建設項目；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃，杏林新星（ZY3-PCPY-2-2036）；杏林新星創(chuàng)新孵化基金（2016XL0805）；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥科研基金課題（2014LQ108A）；上海市科委中醫(yī)引導項目（15401934700）

△通信作者（電子郵箱：drxiayun@hotmail.com）