基于Th1細(xì)胞功能研究中藥合地塞米松對(duì)哮喘大鼠pJAKs/pSTATs的影響*

唐秀鳳 李曉曦 年宏蕾 楊 燕 許利平 王秀娟 劉仁慧

（首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069）

·研究報(bào)告·

基于Th1細(xì)胞功能研究中藥合地塞米松對(duì)哮喘大鼠pJAKs/pSTATs的影響*

唐秀鳳 李曉曦 年宏蕾 楊 燕 許利平 王秀娟 劉仁慧△

（首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069）

目的 觀察中藥淫羊藿女貞子煎劑及提取物配伍地塞米松對(duì)哮喘大鼠肺組織中與Th1細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的JAKs及STATs蛋白磷酸化表達(dá)的影響。方法 SPF級(jí)雄性大鼠，隨機(jī)分為正常對(duì)照組（A組）、哮喘模型組（B組）、地塞米松組（C組）、淫羊藿女貞子煎劑組（D組）、地塞米松合煎劑組（E組）、淫羊藿女貞子提取物組（F組）、地塞米松合提取物組（G組）。卵蛋白致敏，激發(fā)建立大鼠哮喘模型，腹腔注射地塞米松和/或灌胃淫羊藿女貞子煎劑或提取物，免疫熒光法檢測(cè)肺組織JAKs（JAK1、JAK2）及STATs（STAT1、STAT2、STAT4）蛋白的磷酸化表達(dá)。結(jié)果 與A組比較，B組大鼠肺組織pJAK1、pSTAT1、pSTAT2蛋白表達(dá)均顯著升高（均P＜0.01），pJAK2、pSTAT4蛋白表達(dá)顯著降低（均P＜0.01）；與B組比較，各給藥組pJAK1、pSTAT1、pSTAT2蛋白表達(dá)顯著降低（P＜0.01或P＜0.05），pJAK2、pSTAT4蛋白表達(dá)顯著升高（均P＜0.01）；與C組比較，E組、G組能pJAK1、pSTAT1、pSTAT2的蛋白表達(dá)顯著降低（P＜0.01或P＜0.05），pJAK2、pSTAT2的蛋白表達(dá)顯著升高（P＜0.01或P＜0.05）。與單用地塞米松比較，地塞米松合煎劑或提取物組能顯著性調(diào)整pJAK1、pJAK2、PSTAT1、pSTAT2、pSTAT4蛋白的表達(dá)。結(jié)論 調(diào)節(jié)哮喘大鼠肺組織中與Th1細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的JAKs/ STATs可能是淫羊藿女貞子煎劑及提取物協(xié)同激素治療哮喘的作用機(jī)制之一。

哮喘 淫羊藿 女貞子 地塞米松 JAKs STATs

近幾十年來(lái)，支氣管哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病率呈持續(xù)性上升趨勢(shì)。目前，糖皮質(zhì)激素（GC）仍然是防治哮喘的首選藥，但長(zhǎng)期大劑量的應(yīng)用產(chǎn)生的激素耐藥及副作用給臨床診治帶來(lái)諸多問題［1］。JAK（JAKs）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）信號(hào)通路與哮喘密切相關(guān)，在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，尤其對(duì)T淋巴細(xì)胞（Th）分化起主要作用，若異常表達(dá)則導(dǎo)致Th1/Th2失衡 （Th1細(xì)胞減少或功能低下，Th2細(xì)胞增多或功能亢進(jìn)），從而介導(dǎo)了哮喘的一系列變態(tài)反應(yīng)［2］。本研究選用與Th1細(xì)胞減少或功能低下相關(guān)的JAK1、JAK2、STAT1、STAT2、STAT4 5個(gè)蛋白為研究對(duì)象，探索平補(bǔ)陰陽(yáng)藥對(duì)淫羊藿、女貞子合用GC治療哮喘的作用，為中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)健康SD大鼠42只，雄性，體質(zhì)量（120±10）g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，合格證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。SPF級(jí)動(dòng)物環(huán)境，自由飲水、攝食。

1.2 試藥與儀器 卵蛋白（美國(guó)Sigma公司，A5253-100g），氫氧化鋁凝膠（美國(guó)Sigma公司，A8222-250 mL），地塞米松磷酸鈉注射液（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批號(hào)：H41020036，5 mg/支），異硫氰酸熒光（FITC）標(biāo)記二抗 （北京成文免疫化學(xué)研究室，批號(hào)：L3202），pJAK1（Santa Cruz Biotechnology，10514），pJAK2（Santa Cruz Biotechnology，J2314），pSTAT1（Cell Signaling，批號(hào)：21），pSTAT2（Cell Signaling Technology，批號(hào)：1），pSTAT4（Cell Signaling，J0710）。淫羊藿煎劑（西安康威生物有限，批號(hào)：20130115）、女貞子煎劑（西安康威生物有限，批號(hào)：20130104），淫羊藿、女貞子提取物均由上海一林生物科技有限公司提供，制備方法參考文獻(xiàn)［3］。超聲霧化器（江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備有限公司，402A），霧化箱（以有機(jī)玻璃為材料自制，規(guī)格：40×30×20cm3），NIkon生物顯微鏡及NIS-Elements BR 3.2圖像分析軟件（ECLIPSE 80i，北京銳馳恒業(yè)儀器科技有限公司），全自動(dòng)脫水機(jī)（德國(guó)，LEICA ASP30），包埋機(jī)（德國(guó)，LEICA EG1150H），切片機(jī)（德國(guó)，LEICA RM2235）。

1.3 分組與造模 按照隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠分為正常對(duì)照組（A組）、哮喘模型組（B組）、地塞米松組（C組）、淫羊藿女貞子煎劑組（D組）、地塞米松合煎劑組（E組）、淫羊藿女貞子提取物組（F組）、地塞米松合提取物組（G組），每組6只。于實(shí)驗(yàn)第1天、第8天，除正常組外，其余各組均造模［4］。造模成功后，各造模組均每周2次給予1%的卵蛋白霧化吸入，A組霧化生理鹽水溶液，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。實(shí)驗(yàn)第22天開始給藥，共計(jì)2周，C組、E組、G組腹腔注射地塞米松注射液（0.5 mg/kg）；D組及E組灌胃淫羊藿女貞子煎劑（淫羊藿質(zhì)量∶女貞子質(zhì)量=4∶3，0.35 g/kg生藥）；F組及G組灌胃淫羊藿女貞子提取物（淫羊藿質(zhì)量∶女貞子質(zhì)量=2∶3，100 mg/kg），均每日1次。

1.4 觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)第36天處死所有動(dòng)物，開胸，快速取出肺組織。切成厚度約3 mm的組織塊，置10%的甲醛溶液內(nèi)固定24 h。常規(guī)石蠟包埋，制片。免疫熒光法檢測(cè)大鼠肺組織中JAKs（JAK1、JAK2）、STATs（STAT1、STAT2、STAT4）蛋白的磷酸化表達(dá)。一抗均用PBS按照1∶50的比例稀釋。FITC-熒光二抗用PBS按照1∶100的比例稀釋。光鏡200倍觀察，隨機(jī)選取3個(gè)視野。結(jié)果判斷：測(cè)定其陽(yáng)性面積（Area）和積分光密度（IOD），取均值代表各細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差齊性檢驗(yàn)及單因素方差分析，根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果選擇LSD（方差齊）或Tamhane’s T2（方差不齊）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠pJAK1、pJAK2蛋白表達(dá)的比較 見表1。與A組相比，B組大鼠肺組織pJAK1蛋白表達(dá)的Area和IOD值均顯著上調(diào) （均P＜0.01），pJAK2蛋白表達(dá)的Area和IOD均顯著下調(diào)（均P＜0.01）。與B組比較，各給藥組pJAK1蛋白表達(dá)的Area和IOD值均顯著下調(diào) （均P＜0.01），pJAK2蛋白表達(dá)的Area和IOD均顯著升高（均P＜0.01）。與C組比較，E組和G組pJAK1蛋白表達(dá)的Area和IOD進(jìn)一步顯著降低（均P＜0.01），pJAK2蛋白表達(dá)的Area和IOD值顯著升高（均P＜0.01）。與單用地塞米松比較，地塞米松合煎劑或提取物組均對(duì)pJAK1、pJAK2的蛋白表達(dá)有顯著影響（均P＜0.01）。2.2 各組大鼠pSTAT1、pSTAT2、pSTAT4蛋白表達(dá)的比較 見表2。與A組比較，B組大鼠pSTAT1和pSTAT2蛋白表達(dá)顯著上升（均P＜0.01），pSTAT4蛋白表達(dá)顯著降低（均P＜0.01）；與B組比較，5個(gè)給藥組均能pSTAT1和pSTAT2的蛋白表達(dá)顯著降低（均P＜0.01），pSTAT4的蛋白表達(dá)顯著升高 （P＜0.05或P＜0.01）。與C組比較，E組和G組對(duì)pSTAT1、pSTAT2、pSTAT4的蛋白表達(dá)有顯著調(diào)整（P＜0.01或P＜0.05）。

表1 各組大鼠表達(dá)的pJAK1、pJAK2的蛋白表達(dá)比較（±s）

表1 各組大鼠表達(dá)的pJAK1、pJAK2的蛋白表達(dá)比較（±s）

與A組比較，**P＜0.01；與B組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與C組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。下同。

pJAK1pJAK2組別 n Area（μm2） IOD Area（μm2） IOD A組 6 20.59±0.73 164.49±6.13 10.52±0.13 83.72±1.16 B組 6 C組 6 24.48±1.24**195.70±9.36**14.54±1.20△△115.14±9.31△△7.51±0.14**59.26±1.10**8.43±0.07△△66.83±0.67△△D組 6 17.09±0.69△△▲▲136.18±5.75△△▲▲8.91±0.10△△▲▲70.76±1.22△△▲▲E組 6 17.79±0.42△△▲▲142.40±3.39△△▲▲9.52±0.29△△▲▲75.93±2.23△△▲▲F組 6 18.21±0.51△△▲▲144.99±4.48△△▲▲9.69±0.11△△▲▲77.05±1.05△△▲▲G組 6 20.49±1.14△△▲▲163.57±8.74△△▲▲10.17±0.07△△▲▲80.82±0.63△△▲▲

表2 各組大鼠表達(dá)的pSTAT1、pSTAT2、pSTAT4蛋白表達(dá)的比較（±s）

表2 各組大鼠表達(dá)的pSTAT1、pSTAT2、pSTAT4蛋白表達(dá)的比較（±s）

pSTAT1pSTAT2 pSTAT4組別 n n Area（μm2） Area（μm2） IOD Area（μm2） IOD A組 5 8.79±1.35 6 214.17±2.64 280.15±2.90 20.56±0.58 164.90±4.37 B組 5 16.75±1.52**6 279.83±2.64**366.83±3.52**15.22±0.54**124.65±9.26**C組 5 12.44±2.75△△6 221.00±4.05△△289.91±5.55△△16.74±0.48 134.01±4.17△D組 5 11.40±0.68△△6 222.00±4.56△△291.39±6.48△△17.30±1.24△△▲136.97±5.14△△E組 5 12.44±0.64△△6 216.00±1.41△△▲▲282.61±1.74△△17.75±0.48△△141.61±4.47△△▲F組 5 12.76±1.65△△6 218.83±1.72△△286.34±2.33△△18.54±1.01△△▲▲148.50±7.90△△▲▲G組 5 9.44±2.39△△▲6 212.00±1.26△△▲▲279.11±1.51△△19.81±1.22△△▲▲158.95±9.60△△▲▲

3 討 論

支氣管哮喘是一種常見的慢性炎癥性氣道疾病，多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)是其病理生理過程形成的始動(dòng)和維持因素［5］。前期研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和IL-4分別是Th1和Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，淫羊藿女貞子通過影響IL-4/IFN-γ水平從而糾正哮喘大鼠肺組織中的Th1/Th2功能失衡［5］。隨著研究進(jìn)展，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)哮喘的作用越來(lái)越受到重視，成為揭示哮喘發(fā)病機(jī)制的一個(gè)新的可能途徑。

近年來(lái)的研究認(rèn)為輔助性Th兩種亞型Th1、Th2的失衡是哮喘發(fā)病的重要機(jī)制［6］。這兩類轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，均通過JAK-STAT信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。JAKs是一種蛋白酪氨酸激酶［7］，它可在細(xì)胞因子受體與相應(yīng)配基結(jié)合后活化，進(jìn)而激活另一種信號(hào)蛋白分子“STAT”而誘導(dǎo)目的基因表達(dá)［8］。STAT是一類在胞質(zhì)中能被眾多細(xì)胞外多肽類分子激活，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的蛋白質(zhì)家族。STAT是JAK/STAT信號(hào)通路的核心分子，磷酸化的STAT可穿過核膜進(jìn)入核內(nèi)，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)［9］。JAK1、JAK2廣泛分布于人和小鼠中，當(dāng)哮喘發(fā)生時(shí)，大量與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子被激活，JAK1蛋白表達(dá)增加，JAK2蛋白表達(dá)減少［10］。研究表明，STAT1、STAT2參與Th1型細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制。STAT1是STAT家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，主要參與INFs的應(yīng)答反應(yīng)，STAT1存在時(shí)IFN-γ可通過調(diào)節(jié)氣道炎癥和免疫應(yīng)答發(fā)揮作用。當(dāng)哮喘發(fā)生時(shí)，抑制Th1細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)STAT1磷酸化蛋白的表達(dá)［11］。STAT2僅被IFN-α/β和IFN-λs活化，一般認(rèn)為STAT1與STAT2形成二聚體而參與哮喘的發(fā)病過程。STAT4是Th1分化的必需轉(zhuǎn)錄因子，哮喘時(shí)被抑制［12］。細(xì)胞因子對(duì)STAT的激活具有一定選擇性，如IL-12、IL-23、IFN-α激活STAT4［13］。信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT4在Th1細(xì)胞分化以及功能發(fā)揮中起重要作用［14-16］，并通過相應(yīng)JAK途徑激活，STAT4接受細(xì)胞外IFN-12的信號(hào)，從而使STAT4磷酸化。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)中，STAT家族中STAT1、STAT2、STAT4與Th1細(xì)胞分化有關(guān)，故從與Th1細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)的幾個(gè)指標(biāo)研究淫羊藿女貞子藥對(duì)協(xié)同地塞米松的抗炎作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常大鼠比較，哮喘模型大鼠JAK1、STAT1、STAT2磷酸化蛋白表達(dá)顯著上升，這與哮喘發(fā)病過程中大量與炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的激活相吻合，而JAK2磷酸化蛋白表達(dá)下降，推測(cè)哮喘過程中Th1類細(xì)胞因子IFN-γ的分泌受到抑制，而IFN-γ為活化pJAK2細(xì)胞因子之一，IFN-γ的分泌降低導(dǎo)致JAK2的活化表達(dá)減少。同樣模型組大鼠STAT4的磷酸化表達(dá)顯著降低。STAT4被認(rèn)為是調(diào)控Th0細(xì)胞向Th1方向分化的細(xì)胞因子的主要轉(zhuǎn)錄因子［17］，STAT4磷酸化表達(dá)不足會(huì)導(dǎo)致Th1分化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不充分，認(rèn)為STAT4是生成Th1細(xì)胞必須的。給予藥物后，5個(gè)給藥組均能顯著調(diào)整pJAKs、pSTATs的蛋白表達(dá)，抑制 JAK1、STAT1、STAT2的磷酸化蛋白表達(dá)，增加JAK2、STAT4的磷酸化蛋白表達(dá)，與單用地塞米松比較，地塞米松合煎劑組或合提取物組對(duì)JAKs、STATs各蛋白的磷酸化表達(dá)的調(diào)節(jié)作用更優(yōu)，提示口服中藥淫羊藿女貞子合用地塞米松具有協(xié)同增效關(guān)系。

本課題通過對(duì)與Th1信號(hào)通路相關(guān)的JAKs與STATs蛋白的磷酸化表達(dá)進(jìn)行研究，認(rèn)為哮喘發(fā)病過程中出現(xiàn)的Th1細(xì)胞減少或者功能低下等與JAKs激活和活化pSTATs的調(diào)控有關(guān)。在地塞米松治療哮喘的同時(shí)合用中藥淫羊藿女貞子，可通過調(diào)節(jié)與Th1細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)的JAKs/STATs蛋白的磷酸化表達(dá)產(chǎn)生協(xié)同增效的治療作用。

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Effects of Traditional Chinese Medicine Combined with Dexamethasone on pJAKs/pSTATs in AsthmaticRats Based on Th1 Cell Function

TANG Xiufeng，LI Xiaoxi，NIAN Honglei，et al. School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China.

Objective：To study the effects of the decoction and extracts of Epimedium and Fructus Ligustri lucidi（EF）on JAKs/STATs protein phosphorylation which was connected with Th1 cell signaling pathways in lung tissues of asthmatic rats atomized by dexamethasone.Methods：The SPF rats were randomly divided into seven groups，including normal control group （A group），asthma model group（B group），dexamethasone group（C group），EF decoction group （D group），EF decoction plus dexamethasone group（E group），EF extracts group（F group），and EF extracts plus dexamethasone group（G group）.Asthmatic rat model was duplicated by injection and atomization inhalation of OVA.And treatment was applied by intraperitoneal injection of dexamethasone and/ or gavage with EF decoction or EF extracts.The phosphorylation protein expressions of JAKs（including JAK1，JAK2）and STATs（including STAT1，STAT2，and STAT4）of lung tissues were detected in rats of all groups by the method of immunofluorescence.Results：Compared with A group，the protein expression of pJAK1，pSTAT1 and pSTAT2 in lung tissue were significantly increased（all P＜0.01）in B group，and the protein expression of pJAK2 and pSTAT4 were also significantly decreased（all P＜0.01）.Compared with B group，the protein expression of pJAK1，pSTAT1 and pSTAT2 in five treatment groups were significantly decreased（P＜0.05 or P＜0.01），and the protein expression of pJAK2 and pSTAT4 increased significantly（all P＜0.01）.Compared with C group，E group，G group could significantly reduce the protein expression of pJAK1，pSTAT1，pSTAT2（P＜0.05 or P＜0.01），and significantly increase pJAK2 and pSTAT2 protein expression（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared with dexamethasone group，the EF decoction plus dexamethasone group or EF extracts plus dexamethasone group had abetter effect on the protein expression of pJAK1，pJAK2，pSTAT1，pSTAT2，pSTAT4 protein.Conclusion：Combination of dexamethasone with EF may produce a synergistic interaction effect on asthma by adjusting JAKs/STATs protein phosphorylation expression which is connected with Th1 cell signaling pathways.

Asthma；Herba Epimedium；Fructus Ligustri lucidi；Dexamethasone；JAKs；STATs

R285.5

A

1004-745X（2017）05-0753-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.05.001

2017-01-22）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81373814）；北京中醫(yī)藥薪火傳承“3+3”工程二室一站建設(shè)

項(xiàng)目（2012-SZ-C-42）；北京市屬高等學(xué)校高層次人才引進(jìn)與培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（CIT＆TCD201504097）

△通信作者（電子郵箱：liurenhui995@163.com）