半乳糖凝集素—3與動(dòng)脈粥樣硬化性損傷的研究進(jìn)展

張麗丹　魏芳晶

[摘要]近年來(lái)炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是許多心血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制，特別是在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）和由此導(dǎo)致的心血管事件中發(fā)揮重要作用。半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）是一種炎癥因子，新近研究認(rèn)為其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease CHD）的形成、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重大作用。

[關(guān)鍵詞]半乳糖凝集素-3；動(dòng)脈粥樣硬化；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

中圖分類號(hào)：R543 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2017）D3-0217-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2017.03.21

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是僅次于腦卒中，心腦血管疾病的第二大殺手。冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的纖維帽破裂、局部血栓形成是急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制。破裂斑塊的組織病理學(xué)特點(diǎn)為斑塊體積增大，巨大的壞死核心和薄的纖維帽覆蓋，同時(shí)伴有單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。選擇外周血能夠反映斑塊內(nèi)炎癥活動(dòng)的特異性指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，找出具有識(shí)別不穩(wěn)定斑塊、預(yù)測(cè)斑塊破裂的血清學(xué)指標(biāo)，具有重要的意義?，F(xiàn)就半乳糖凝集素.3（galectin-3，Gal-3）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1Gal-3的結(jié)構(gòu)、分布與功能

半乳糖凝集素屬于β-半乳糖苷結(jié)合蛋白家族，該家族的共同特征是分子結(jié)構(gòu)中至少存在一個(gè)碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域（CRD），每種半乳糖凝集素在各種細(xì)胞和組織中呈現(xiàn)特定的表達(dá)模式。而Gal-3屬于半乳糖凝集素家族成員之一，相對(duì)分子量為29000-35000，是唯一的嵌合體型單價(jià)結(jié)構(gòu)半乳糖凝集素。Gal-3含有2個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：N端結(jié)構(gòu)域（N-temainaldomain，ND）和CRD。ND包含110～130個(gè)氨基酸，由多個(gè)脯-甘-丙-酪-脯-甘氨基酸重復(fù)序列組成，緊隨其后的是3個(gè)額外的氨基酸。CRD是由大約130個(gè)氨基酸組成的球狀結(jié)構(gòu)，作用是調(diào)控整個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn)，而CRD結(jié)構(gòu)中的NWGR序列（天冬酰胺-色氨酸-甘氨酸-精氨酸）與Bcl-2蛋白質(zhì)的BHl有高度同源性，能通過(guò)缺乏糖配體的CRD參與Gal-3的交聯(lián)。

Gal-3可在各種組織和細(xì)胞中表達(dá)，如皮膚、腦、腸道、肝臟和多種腫瘤細(xì)胞，此外在活化的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞中也可檢測(cè)到Gal-3。Gal-3在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、細(xì)胞表面或細(xì)胞外環(huán)境中均有表達(dá)，提示該物質(zhì)具有多種生物功能。位于細(xì)胞內(nèi)的Gal-3參與調(diào)節(jié)mRNA剪接和抗細(xì)胞凋亡，位于細(xì)胞表面或細(xì)胞外環(huán)境的Gal-3與細(xì)胞間的黏附作用有關(guān)。

整合素是細(xì)胞黏附中的主要分子，Gal-3與某些整合素結(jié)合從而介導(dǎo)細(xì)胞的黏附，研究證實(shí)all31整合素和aMβ1整合素是Gal-3的受體。體內(nèi)研究表明Gal-3是一種促炎癥信號(hào)因子。受到炎癥刺激的細(xì)胞可通過(guò)自分泌或旁分泌途徑分泌大量的Gal-3從而影響炎癥細(xì)胞。通過(guò)對(duì)Gal-3基因敲除的大鼠與未敲除組研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受到炎癥刺激時(shí)，后者粒細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞滲透能力增強(qiáng)，而前者粒細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞滲透能力減弱。這些研究均證明Gal-3在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

2Gal-3與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

Gal-3參與調(diào)節(jié)細(xì)胞與血管平滑肌，同時(shí)也參與器官和血管形成、炎癥和自身免疫性疾病。在動(dòng)脈粥樣硬化的嚙齒動(dòng)物模型中，尤其是經(jīng)過(guò)高膽固醇飼養(yǎng)的兔和大鼠再狹窄模型中，發(fā)現(xiàn)Gal-3呈高表達(dá)，而在載脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠中，Gal-3不表達(dá)。后續(xù)許多研究證實(shí)Gal-3參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）形成與發(fā)展的全過(guò)程。

2.1Gal-3致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制：（1）Gal-3是一種炎癥信號(hào)因子，存在于多種炎癥細(xì)胞中。它主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，反過(guò)來(lái)可刺激巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子和化學(xué)趨化因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosisfactor-α）、CCL5、CCL2、CCL8、CCL20、CXCL8，從而增加組織的炎癥反應(yīng)。（2）Gal-3促使CCL5、CCL8、CCl20的表達(dá)，使單核細(xì)胞優(yōu)先聚集于血管內(nèi)皮和動(dòng)脈斑塊病變處，特別是脂質(zhì)核心處，Gal-3能與層黏連蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白及膠原纖維Ⅳ相結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。（3）增加血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞攝取ox-LDL的能力，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的增生，同時(shí)作為高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）的受體，能與AGEs修飾的蛋白結(jié)合，促使平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增生，加速動(dòng)脈粥樣硬化病變。（4）Gal-3還可以通過(guò)激活還原型輔酶Ⅱ（NADPHⅡ），刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，加重組織缺血和再灌注損傷引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成病變血管的進(jìn)一步損傷。

2.2Gal-3與動(dòng)脈硬化相關(guān)性的基礎(chǔ)研究：MariannaPapaspyrldonos等提出Gal-3在人動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定區(qū)域和鼠ApoE-1-動(dòng)脈粥樣斑塊中表達(dá)，而且經(jīng)Gal-3處理后的初級(jí)巨噬細(xì)胞可使單核細(xì)胞趨化量提高11倍，由此可見(jiàn)Gal-3可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞從而能增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。在體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證明了Gal-3表達(dá)與促炎介質(zhì)有關(guān)，在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中趨化因子CCL2，-5，-8，-20和CXCL2表達(dá)增多，Gal-3水平也升高。Ararc等發(fā)現(xiàn)Gal-3在高膽固醇的動(dòng)脈血和球囊損傷后的大鼠主動(dòng)脈中表達(dá)，而在對(duì)照組中未表達(dá)。Lee等發(fā)現(xiàn)大鼠粥樣病變組織的Gal-3表達(dá)水平增加。對(duì)給予高脂肪飲食的ApoE基因缺陷和同時(shí)敲除其Gal-3基因組，未敲除Gal-3基因組動(dòng)脈病變程度明顯高于敲除組。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3抑制劑可以減輕大鼠動(dòng)脈粥樣硬化程度。Papaspyridonos等發(fā)現(xiàn)同一頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)中，不穩(wěn)定斑塊區(qū)Gal-3表達(dá)較穩(wěn)定斑塊區(qū)高，而且Gal-3會(huì)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加。

2.3Gal-3與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)研究：目前Gal-3與心血管疾病的研究主要集中于心力衰竭，腦鈉肽（NT-proBNP）聯(lián)合Gal-3可以更好地作為心力衰竭預(yù)后的指標(biāo)。DEAL-HF研究，通過(guò)收集232位慢性心力衰竭患者并隨訪4年（平均射血分?jǐn)?shù)為30%），96%的患者心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)，調(diào)整了已知的慢性心力衰竭危險(xiǎn)因素，基線Gal-3水平與患者預(yù)后和死亡率密切相關(guān)。在中國(guó)2014年心力衰竭診斷和治療指南中，將Gal-3作為心力衰竭診斷和預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)（Ⅱb，B類）。

對(duì)Gal-3進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3在評(píng)估急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)后作用被肯定。Falcone等收集125位患有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者，依據(jù)臨床癥狀分為不穩(wěn)定型心絞痛（55例）和穩(wěn)定型心絞痛（70例），兩組間血漿Gal-3水平有明顯差異，不穩(wěn)定型心絞痛27.75ng/ml，穩(wěn)定型心絞痛6.48ng/ml（P<0.001）；而且三支冠狀動(dòng)脈粥樣病變的患者血漿Gal-3水平要高于一支或兩支冠狀動(dòng)脈病變的患者。Tsai等研究發(fā)現(xiàn)196例ST段抬高型心肌梗死和30例正常對(duì)照組，前者血漿Gal-3水平明顯高于后者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Gal-3大于7.67ng/ml的sT段抬高型心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈病變的支數(shù)及介入術(shù)后30天的病死率均比健康對(duì)照組高。Szad-kowska等對(duì)145例急性心肌梗死并行介入術(shù)患者進(jìn)行半年隨訪，發(fā)現(xiàn)Gal-3升高與再次心肌梗死有一定的關(guān)聯(lián)，Gal-3大于18.1ng/ml是心肌再梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PROVE TT-TIMI 22研究ACS患者隨機(jī)分為他汀類藥物強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，100名因心力衰竭住院患者與心功能正常者比較，其中容易發(fā)展成心力衰竭者其Gal-3基線值較高，并且調(diào)整其他臨床危險(xiǎn)因素后，Gal-3水平仍與心力衰竭有關(guān)，患者的Gal-3高于平均值，其發(fā)展成心力衰竭的可能性是正常者的2倍。國(guó)內(nèi)研究者們也針對(duì)我國(guó)患者情況進(jìn)行了相關(guān)研究，婁域峰等探討Gal-3在ACS和穩(wěn)定性冠心病患者鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值，得出ACS組Gal-3較穩(wěn)定性冠心病組顯著升高（P<0.05），從而得出結(jié)論：血清Gal-3升高對(duì)ACS的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療等具有早期應(yīng)用價(jià)值。張育民等探討半乳糖凝集素3（Gal-3）與急性心肌梗死（AMI）患者冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性。他們收集行急診冠狀動(dòng)脈造影且確診為AMI的患者共31例，并收集30例冠狀動(dòng)脈造影正常的非冠心病患者作為對(duì)照組，通過(guò)Gensini評(píng)分系統(tǒng)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行評(píng)分，分析Gal-3水平及其與單核細(xì)胞趨化蛋白1、高敏C反應(yīng)蛋白和冠狀動(dòng)脈Gensini積分間的相關(guān)性。結(jié)果AMI患者血清Gal-3水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；Gal-3水平與高敏C反應(yīng)蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平呈顯著正相關(guān)（P<0.05）；Gal-3與AMI患者冠狀動(dòng)脈Gensin積分呈顯著正相關(guān)（P<0.05），認(rèn)為血清Gal-3水平在某種程度上可反映AMI患者冠狀動(dòng)脈病變程度。

3展望

到目前大量的基礎(chǔ)和臨床研究均顯示，Gal-3主要是通過(guò)增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，但具體機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究。研究還表明其與斑塊穩(wěn)定性具有相關(guān)性，其能否作為冠心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)的參考指標(biāo)尚需長(zhǎng)期大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。