多次妊娠史甲狀腺乳頭狀癌109例臨床分析

殷德濤 何華楠 馬潤聲 李紅強 王勇飛

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 甲狀腺外科 河南 鄭州 450052；2.河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室 河南 鄭州 450052)

多次妊娠史甲狀腺乳頭狀癌109例臨床分析

殷德濤1,2何華楠1,2馬潤聲1,2李紅強1,2王勇飛1,2

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 甲狀腺外科 河南 鄭州 450052；2.河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室 河南 鄭州 450052)

目的 探討有多次妊娠史的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者的臨床特點，以期對患者進行更有效的治療，提高患者的預(yù)后。方法 回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月1日至2010年12月31日收治的有3次以上妊娠史的PTC住院患者(多次妊娠組)的臨床資料以及6年的隨訪結(jié)果，并與同期有1次妊娠史的PTC患者(1次妊娠組)比較預(yù)后差異。結(jié)果 109例有多次妊娠史的PTC患者大部分就診時無明顯臨床癥狀，彩超提示為多發(fā)結(jié)節(jié)71例(65.2%)，且癌灶好發(fā)于右側(cè)，86例(78.90%)患者病灶直徑<2 cm。8例(7.34%)突破包膜，45例(42.28%)患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例(2.75%)遠處轉(zhuǎn)移，共50例患者需要行131I治療。多次妊娠組患者復(fù)發(fā)率較1次妊娠組高(P<0.05)，兩組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 有多次妊娠史的PTC患者預(yù)后較差。對于有多次妊娠史患者，要尤為重視其治療方法的選擇與術(shù)后隨訪，對復(fù)發(fā)病灶及時做出處理。

妊娠；甲狀腺乳頭狀癌；臨床特點；預(yù)后

甲狀腺癌是常見的頸部惡性腫瘤。近年來，我國甲狀腺癌發(fā)病率以14.51%的速度上升。 其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的病理類型，且好發(fā)于女性，約為男性的3.38倍[1]。隨著生育政策放開，妊娠與甲狀腺癌的相關(guān)性也越來越受到關(guān)注。有文獻報道，甲狀腺癌已成為妊娠期第二易發(fā)惡性腫瘤，僅次于乳腺癌[2]。女性體內(nèi)雌激素、孕激素和人絨毛膜促性腺激素水平常常在孕早期就發(fā)生變化，母體形成“免疫豁免”狀態(tài)。此外，妊娠也影響促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平的變化[3]。激素和免疫常常是惡性腫瘤的相關(guān)因素，體內(nèi)激素狀態(tài)的改變可能影響甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展。本研究從妊娠次數(shù)入手，通過對109例有3次以上妊娠史的PTC患者的臨床資料進行回顧性分析，以期對患者進行更有效的治療，提高患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月1日至2010年12月31日全年連續(xù)收治的525例PTC患者，其中女性PTC患者占75.61%(397/525)，妊娠>3次的患者占28.21%(112/397)。經(jīng)電話及門診隨訪，排除家族中2例或2例以上甲狀腺濾泡上皮細胞起源的甲狀腺癌及兒童時期有頸部放射史的患者，隨訪截止時間為2015年12月31日，失訪3例，2名專業(yè)病理醫(yī)師獨立復(fù)核病理切片，最終納入分析109例(多次妊娠組)?；颊吣挲g32～78歲，平均年齡(53.04±13.04)歲，其中<45歲70例(64.22%)，≥45歲39例(35.78%)。依照相同的納入標準，納入隨訪截止時仍然只有一次妊娠史的PTC患者68例為1次妊娠組，平均年齡為(50.00±9.67)歲。兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 術(shù)前均行彩色多普勒準確定位，術(shù)中行快速病理檢查。對甲狀腺單發(fā)惡性占位行患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)；對甲狀腺多發(fā)惡性占位，行雙側(cè)腺葉切除術(shù)；若一側(cè)評估為良性，根據(jù)結(jié)節(jié)位置及大小，酌情行該側(cè)近全切除術(shù)+惡性側(cè)腺葉切除術(shù)；對有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，行雙側(cè)腺葉切除術(shù)加行頸清掃術(shù)；對癌灶突破包膜及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，于術(shù)后行131I治療。所有患者術(shù)后均接受內(nèi)分泌抑制治療。術(shù)后兩年內(nèi)每3個月、兩年后每6個月復(fù)查甲狀腺彩超、甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白(Tg)，TSH控制在0.1～0.5 mU/L。隨訪期間，Tg突然升高，彩超新發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)腫大，經(jīng)穿刺病理或再次手術(shù)病理證實，以及復(fù)查時核素掃描發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移視為PTC復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。對正態(tài)分布的定量資料計算平均數(shù)及標準差，對非正態(tài)分布的定量資料計算中位數(shù)及四分位數(shù)間距。對正態(tài)分布且方差齊的定量資料用t檢驗，對分類資料用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 109例患者大部分就診時無明顯臨床癥狀，多是體檢時發(fā)現(xiàn)頸部甲狀腺結(jié)節(jié)。初次就診時有2例(1.83%)患者自訴伴頸部疼痛，9例(8.25%)患者自述伴有聲音嘶啞，1例(0.92%)短期內(nèi)突然增大，無患者伴吞咽困難、呼吸困難等癥狀。術(shù)前詢問既往病史，檢查甲狀腺功能及相關(guān)抗體，有1例(0.92%)甲狀腺功能減退，5例(45.87%)伴有甲狀腺功能亢進，其中3例(2.75%)伴有甲狀腺相關(guān)抗體TgAb及TPOAb水平的升高。術(shù)前彩色多普勒超聲表現(xiàn)：甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)38例(34.86%)，多發(fā)結(jié)節(jié)71例(65.2%)；提示為囊實性結(jié)節(jié)41例(37.62%)，實性結(jié)節(jié)68例(62.38%)；有簇狀或微鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)74例(67.89%)，無鈣化35例(32.11%)；提示低回聲結(jié)節(jié)105例(96.33%)，中等回聲4例(3.67%)，無高回聲結(jié)節(jié)。有32例患者于術(shù)前行超聲引導(dǎo)下細針穿刺，其中29例穿刺病理提示PTC，3例PTC不除外。2.2 手術(shù)方法 所有患者均行甲狀腺手術(shù)，并于術(shù)后輔以左旋甲狀腺素替代治療。109例患者中，13例(11.93%)行患側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)；31例行患側(cè)甲狀腺腺葉+對側(cè)甲狀腺近全切除術(shù)；9例行雙側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)，其中3例甲狀腺癌灶為單發(fā)但靠近峽部，1例甲狀腺癌病灶在峽部；56例行雙側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。50例(45.87%)行131I治療。

2.3 病理學(xué)結(jié)果 PTC原發(fā)灶直徑為0.2～3.4 cm，中位直徑為1.0 cm。病灶<2 cm的PTC共86例(78.90%)，其中<1 cm者47例(43.12%)；病灶≥2 cm的PTC共23例(21.10%)。原發(fā)灶突破包膜8例(7.34%)。左側(cè)甲狀腺癌25例(22.93%)，右側(cè)甲狀腺癌50例(45.87%)，雙側(cè)甲狀腺癌32例(29.36%)，峽部1例(0.92%)。術(shù)后證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移45例(42.28%)，遠處轉(zhuǎn)移3例(2.75%)。

2.4 隨訪結(jié)果 109例患者隨訪時間為11個月～6 a，平均隨訪時間為4.39 a。復(fù)發(fā)39例(35.78%)，其中9例死于甲狀腺癌。死亡病例中，5例入院時即伴有聲音嘶啞，術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌灶侵犯包膜；1例伴有遠處血行轉(zhuǎn)移；1例伴有甲狀腺功能亢進；1例伴有橋本氏甲狀腺炎。1、3、5年生存率分別為100%、98.16%、91.74%。多次妊娠組患者復(fù)發(fā)率較1次妊娠組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組1、3、5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者預(yù)后比較[n(%)]

3 討論

妊娠是育齡期女性重要的生理過程，由于妊娠早期胎盤滋養(yǎng)層細胞就開始分泌絨毛膜促性腺激素、雌激素、孕酮等，激素水平即已超過普通未妊娠的女性[4]。本研究將妊娠次數(shù)較多的PTC患者作為研究對象，觀察總結(jié)其診療特點并以計劃生育以來最常見的孕1產(chǎn)1患者做為同期1次妊娠組，比較兩組的預(yù)后差別。本研究發(fā)現(xiàn)，多次妊娠的患者初次就診時約11.00%伴有臨床癥狀，以病變累及喉返神經(jīng)出現(xiàn)的聲音嘶啞較常見，余多以無明顯臨床癥狀的甲狀腺多發(fā)占位為主要表現(xiàn)，且癌灶好發(fā)于甲狀腺右側(cè)葉。惡性結(jié)節(jié)的超聲影像特點與病理結(jié)果基本一致。僅有11.93%的患者發(fā)病時分期較好，可行單側(cè)甲狀腺手術(shù)，近一半患者需要行131I內(nèi)部放射治療。與同期1次妊娠史的患者比較，有多次妊娠史的PTC患者復(fù)發(fā)率明顯較高，雖然1、3、5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但兩組生存率差異逐年增加。

妊娠期間體內(nèi)生殖相關(guān)因素的改變對孕婦機體各系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響，包括免疫環(huán)境的改變、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、性激素和生長激素等水平的變化、TSH水平的變化等。妊娠期和產(chǎn)后哺乳期是孕婦甲狀腺功能發(fā)生快速和明顯變化的時期，主要生理變化包括甲狀腺素產(chǎn)生增加，胎盤脫碘酶對甲狀腺激素代謝的調(diào)節(jié)，抗體陽性婦女孕期出現(xiàn)抗體濃度降低等[5]。絨毛膜促性腺激素與TSH有著相似的調(diào)節(jié)碘代謝的作用，競爭性地與TSH受體結(jié)合，從而促進甲狀腺細胞的生長[6]。TSH已被廣泛認可與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有大樣本研究顯示，分化型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與患者體內(nèi)TSH水平明顯相關(guān)[7]。妊娠期TSH水平會有巨大波動，妊娠4周TSH水平即開始上升，此后有所下降，繼而再次上升，最后維持穩(wěn)定。此外，妊娠使體內(nèi)雌激素水平升高。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以促進甲狀腺濾泡上皮來源的惡性腫瘤的生長[8]，可以抑制甲狀腺癌細胞的凋亡[9]，也可以促進甲狀腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移[10]。孕激素也可能影響甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，Hannibal等[11]研究發(fā)現(xiàn)服用孕酮會使甲狀腺癌發(fā)病率增加。因此，妊娠次數(shù)越多，機體形成利于甲狀腺癌發(fā)展的狀態(tài)的次數(shù)也越多。2008年一項研究表明，隨妊娠次數(shù)增加，甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險有增加的趨勢[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，多次妊娠患者的預(yù)后較差。

綜上所述，有多次妊娠史的PTC患者預(yù)后較差。有多次妊娠史的女性要定期接受甲狀腺檢查，常表現(xiàn)為無明顯癥狀的多發(fā)占位，癌灶好發(fā)于右側(cè)，彩超是最有效的篩查方法。對于已患甲狀腺癌的多次妊娠患者，要尤為重視治療方法的選擇與術(shù)后隨訪，對復(fù)發(fā)病灶及時做出處理。本研究的不足之處在于隨訪時間較短，延長隨訪時間至10 a以上生存率的差異可能會趨于明顯。此外，妊娠與甲狀腺癌的關(guān)系仍需進一步研究。

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Clinical analysis of 109 cases of papillary thyroid cancer with repeated gestation

Yin Detao1,2, He Huanan1,2, Ma Runsheng1,2, Li Hongqiang1,2, Wang Yongfei1,2

(1.DepartmentofThyroidSurgery,theAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.HenanProvincialKey-DisciplinesLaboratoryofClinicalMedicine,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the clinical characteristics of papillary thyroid cancer(PTC) patients who had repeated gestation, in order to improve the prognosis and treatment of this disease.Methods The data and follow-up outcomes of PTC patients with repeated gestation (repeated gestation group) in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 1 of 2010 to December 31 of 2010 were retrospective analyzed. The PTC patients with one time of gestation (one time of gestation group) in the same period were selected and the prognosis was compared.Results Most of the 109 patients with repeated gestation had no obvious clinical symptoms, and ultrasound showed multiple nodules in 71 cases (65.2%) and cancer more occured in the right. About 86 (78.90%) cases of lesions size <2 cm, 8 cases (7.34%) of breakthrough capsular of thyroid, 45 cases (42.28%) of lymph node metastasis, and 3 (2.75%) cases of distant metastasis. A total of 50 patients needed131I treatment. Recurrence rate of repeated gestation group was higher than one time of gestation group (P=0.032), and there was no difference in the survival rate (P=0.058).Conclusion PTC patients with repeated gestation have poor prognosis. For PTC patients with a history of repeated gestation, the choice of treatment and postoperative follow-up should be emphasized. Recurrent lesions should be dealt with timely treatment.

history of pregnancy; thyroid papillary carcinoma; clinical characteristics; prognosis

國家自然科學(xué)基金(81372863)；河南省科技攻關(guān)項目(162102310514)。

殷德濤，E-mail：detaoyin@zzu.edu.cn。

R 736.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.011

2017-02-14)