阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床效果觀察

高俊芳 鄺先奎 馬星 魯俊峰 毛圣亞 董文杰 王麗萍

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052； 2.項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院 腫瘤科 河南 周口 466200)

阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床效果觀察

高俊芳1鄺先奎2馬星1魯俊峰1毛圣亞1董文杰1王麗萍1

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052； 2.項(xiàng)城市第一人民醫(yī)院 腫瘤科 河南 周口 466200)

目的 探討阿帕替尼用于二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌的臨床療效及安全性。方法 收集2015年4月至2016年4月均接受過二線或二線以上治療且病情進(jìn)展的39例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者，給予口服阿帕替尼425 mg/d治療，28 d為1個(gè)療程。觀察并分析其臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 患者中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，中位總生存期為5.1個(gè)月。完全緩解(CR)占0%，部分緩解(PR)占15.4%，疾病穩(wěn)定(SD)占51.3%，疾病進(jìn)展(PD)占33.3%。總緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為15.4%和66.7%。不良反應(yīng)主要有高血壓(35.9%)、蛋白尿(25.6%)、手足綜合征(25.6%)、腹瀉(20.5%)以及骨髓抑制(38.5%)，給予積極對癥處理后均獲得緩解。結(jié)論 阿帕替尼用于二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌仍具有一定臨床療效，安全性高。

阿帕替尼；肺癌；臨床療效

肺癌發(fā)病率及死亡率均位居癌癥之首，分別占全部惡性腫瘤的17.1%和21.7%[1]。多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，5年生存率不足18%[2]。晚期肺癌因失去手術(shù)時(shí)機(jī)，治療主要以化療、放療及生物治療為主，但這些方法在改善患者生活質(zhì)量及生存方面并不令人滿意[3-4]。近年來，具有個(gè)體化用藥特點(diǎn)的靶向治療已應(yīng)用于臨床，抗血管生成藥物是目前研究熱點(diǎn)之一[5]。阿帕替尼作為小分子血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，能抑制腫瘤新生血管形成。本研究通過對39例二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌患者進(jìn)行臨床資料分析，探討阿帕替尼用于晚期肺癌的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年4月至2016年4月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，二線或二線以上治療失敗且病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者39例，隨訪截止到2016年8月。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；預(yù)計(jì)生存期≥ 3個(gè)月；ECOG(東部腫瘤協(xié)作組織)評分≤2分；血生化指標(biāo)WBC ≥ 4×109/L、PLT ≥ 80×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值>1.5×109/L、Hb>80 g/L、肝腎功能無明顯異常；妊娠期、哺乳期婦女除外；無嚴(yán)重冠心病、心率失常及心力衰竭等心臟疾病。

1.2 治療方法 39例患者均接受阿帕替尼(艾坦，規(guī)格0.425 g，7片/板×2板/盒。國藥準(zhǔn)字H20140105)治療，425 mg/次，1次/d，餐后0.5 h口服，28 d為1個(gè)治療周期，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生程度，酌情暫?；蛘{(diào)整劑量為250 mg/次，每日1次。

1.3 療效評價(jià) 開始服藥后1個(gè)療程，期后每2個(gè)療程結(jié)束后，根據(jù)血生化及影像學(xué)檢查來評價(jià)臨床療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。總緩解率(overall response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)以及總生存期(overall survival，OS)。不良反應(yīng)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，用Log-Rank法進(jìn)行生存率曲線顯著性檢驗(yàn)，用Cox回歸模型分析多因素對生存期的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 見表1。

表1 患者臨床資料(n，%)

2.2 臨床療效分析 39例患者均可進(jìn)行療效評價(jià)。其中CR占0.0%(0/39)；PR占15.4%(6/39)；SD占51.3%(20/39)；PD占33.3%(13/39)。ORR為15.4%，DCR為66.7%。mPFS為3.5個(gè)月，OS為5.1個(gè)月。

2.3 不良反應(yīng) 高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉以及骨髓抑制是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率依次為35.9%、25.6%、25.6%、20.5%、38.5%。達(dá)到Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)及其發(fā)生率分別為高血壓7.7%(3/39)、腹瀉2.6%(1/39)、骨髓抑制5.1%(2/39)，暫停用藥并積極對癥治療后均獲得緩解，隨后以原劑量或下調(diào)1個(gè)劑量繼續(xù)治療。

3 討論

近10 a來，靶向血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的一些單克隆抗體及小分子物質(zhì)被用于抗癌研究中。VEGF家族是一組與血管生成相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，VEGF及其受體在腫瘤組織中高度表達(dá)。腫瘤血管生長為腫瘤組織帶來氧氣與營養(yǎng)，從而促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[6]。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)通路成為治療惡性腫瘤的重要手段。VEGFR家族包含VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-2與VEGF誘導(dǎo)通路及腫瘤血管生成密切相關(guān)[7]。由中國自主研制的阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管形成，已于2014年底被批準(zhǔn)用于二線或二線以上治療無效的胃腺癌及胃食管結(jié)合部癌。Li等[8]應(yīng)用阿帕替尼對144例晚期胃癌患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠延長二線或二線以上治療失敗的晚期胃癌患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間。Qin[9]進(jìn)行的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了阿帕替尼在晚期胃癌中具有一定治療效果。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，阿帕替尼在肺癌、乳腺癌以及肝癌等治療中同樣具有顯著抗瘤療效[10-12]。Hu等[12]通過觀察38例乳腺癌患者接受阿帕替尼治療的臨床療效，結(jié)果顯示患者中位PFS和中位OS分別達(dá)到4.0、10.3個(gè)月，總緩解率和疾病控制率分別達(dá)到16.7%、66.7%。有研究者進(jìn)行了一項(xiàng)二期多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示接受阿帕替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者中位無進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月，而相對應(yīng)安慰劑組的中位PFS僅為1.9個(gè)月[13]。丁林等[11]給2例非小細(xì)胞肺癌患者服用阿帕替尼后，亦獲得較好的臨床療效。

雖然阿帕替尼在肺癌中已取得了良好效果，但相關(guān)報(bào)道仍然少見。本研究通過對接受阿帕替尼治療的39例晚期肺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，以評價(jià)阿帕替尼用于肺癌治療的臨床療效及安全性。研究結(jié)果顯示，阿帕替尼治療晚期肺癌的中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS為5.1個(gè)月，總緩解率和疾病控制率分別達(dá)到15.4%和66.7%。這表明在二線或二線以上治療失敗的情況下，采用阿帕替尼治療晚期肺癌仍具有一定的客觀療效及生存獲益。此外，本研究還對阿帕替尼治療肺癌的安全性進(jìn)行了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)服用阿帕替尼后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉以及骨髓抑制。這些不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，給予對癥處理后獲得緩解，也有部分患者不良反應(yīng)達(dá)到Ⅲ～Ⅳ度，暫停阿帕替尼用藥并給予積極對癥處理后獲得緩解。

初步研究結(jié)果表明，阿帕替尼治療晚期肺癌具有一定的臨床療效，能夠延長晚期患者的生存期，且該藥耐受性良好，安全性較高，能夠明顯改善患者生活質(zhì)量。對于二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌患者而言，阿帕替尼或許是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。但目前關(guān)于阿帕替尼治療肺癌的研究不多，尋找獲益人群以及聯(lián)合化療藥物治療能否獲益，尚需大樣本及對照試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

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Clinical efficacy of apatinib in the treatment of advanced lung cancer

Gao Junfang1, Kuang Xiankui2, Ma Xing1, Lu Junfeng1, Mao Shengya1, Dong Wenjie1, Wang Liping1

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China；2.DepartmentofOncology,theFirstHospitalofXiangcheng,Zhoukou466200,China)

Objective To evaluate the clinical effects and safety of apatinib in advanced lung cancer patients after failure of second-line or beyond treatment. Methods Thirty-nine patients confirmed as lung cancer at stage Ⅲ～Ⅳ who failed in second-line or beyond treatment from April of 2015 to April of 2016 were collected. All patients were given oral apatinib (425 mg/d, 28 d for 1 courses). Clinical efficacy and adverse reactions were observed. Results The median PFS of all patients was 3.5 months. Median OS was 5.1 months. CR was 0% (0/39), PR was 15.4% (6/39), SD was 51.3% (20/39), and PD was 33.3% (13/39). ORR and DCR were 15.4% and 66.7%, respectively. The main adverse reactions were hypertension (35.9%), proteinuria (25.6%), hand-foot syndrome (25.6%), diarrhea (20.5%) and bone marrow suppression (38.5%). All of these side effects were relieved after positive treatment. Conclusion Apatinib exhibits objective efficacy in advanced lung cancer patients after failure of second-line or beyond treatment with manageable toxicity.

apatinib; lung cancer; clinical efficacy

河南省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(201303038)。

R 734.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.008

2016-09-02)